Skuteczność terapeutyczna i bezpieczeństwo leczenia Mirabegronem u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego na Tajwanie

Zespół pęcherza nadreaktywnego (OAB) definiuje się jako zespół objawów z częstością i parciami na mocz z lub bez parcia na mocz. OAB dotyka ponad 400 milionów ludzi na całym świecie i szacuje się, że dotyka około 16% dorosłej populacji w Europie i USA. W krajach azjatyckich częstość występowania OAB wynosi w Chinach 6% mężczyzn i kobiet w wieku ≥18 lat; 12,2% mężczyzn i kobiet w Korei; 12,4% mężczyzn i kobiet w wieku ≥40 lat w Japonii; oraz od 21 do 25% kobiet i 16,9% dorosłych mieszkających w społeczności na Tajwanie. Inne badanie wykazało, że częstość występowania OAB wśród dorosłych mężczyzn w 11 krajach azjatyckich (Indie, Indonezja, Malezja, Pakistan, Filipiny, Singapur, Korea Południowa, Tajwan, Chiny, Hongkong i Tajlandia) wynosiła 29,9%.

Leki przeciwmuskarynowe są farmakoterapią pierwszego rzutu w przypadku OAB. Jednak niektórzy pacjenci mają suboptymalną odpowiedź na leki przeciwmuskarynowe, a u niektórych mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak suchość w ustach lub zaparcia. Dlatego duży odsetek pacjentów przerywa leczenie antymuskarynowe, a mniej niż 25% pozostaje w leczeniu po roku. Istnieje niezaspokojona potrzeba opracowania nowych leków na OAB bez uciążliwych działań niepożądanych środków antymuskarynowych.

Wiadomo, że receptory β3-adrenergiczne sprzyjają magazynowaniu moczu w pęcherzu przez wywoływanie relaksacji wypieracza w pęcherzach zwierzęcych i ludzkich. U ludzi receptor β3-adrenergiczny jest dominującym podtypem receptora β w pęcherzu moczowym. Agoniści receptora β3-adrenergicznego rozluźniają mięśnie gładkie wypieracza podczas fazy spichrzania pęcherza i zwiększają pojemność pęcherza bez towarzyszących zmian ciśnienia mikcji, objętości zalegającej lub skurczu mikcji.

Mirabegron jest pierwszym agonistą receptorów β3-adrenergicznych, który został zatwierdzony do leczenia OAB. Zbiorcze dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że suchość w jamie ustnej, główna przyczyna przerwania leczenia lekami przeciwmuskarynowymi, występuje z małą częstością podczas stosowania mirabegronc. Dlatego mirabegron może być cenną opcją terapeutyczną dla pacjentów z OAB.

Niedawne badania III fazy potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo mirabegronu w leczeniu OAB u Europejczyków, Australijczyków, mieszkańców Ameryki Północnej, Japończyków i Azjatów. Nie ustalono jeszcze, czy mirabegron w dawce 25 mg czy 50 mg powinien być stosowany jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku OAB. Zależność skuteczności dawki między 25 mg a 50 mg mirabegronu również nie została jeszcze zbadana. W związku z tym badacze przeprowadzili to badanie postmarketingowe w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania mirabegronu w dawce 25 mg i 50 mg u osób z Tajwanu z objawami OAB.

Materiały i metody

Tytuł badania: Skuteczność terapeutyczna i bezpieczeństwo mirabegronu, agonisty receptora β3-adrenergicznego, u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego na Tajwanie

Główny cel: ocena skuteczności preparatu Mirabegron 50 mg vs 25 mg u pacjentów z Tajwanu

Cel drugorzędny: ocena bezpieczeństwa i tolerancji preparatu Mirabegron 50 mg vs 25 mg u pacjentów z Tajwanu

Inny cel: zbadanie potencjalnych czynników predykcyjnych wyniku leczenia z wykorzystaniem wyjściowej grupy demograficznej (np. choroby współistniejące, wiek itp.) oraz wyniki badań urodynamicznych.

Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu wygenerowanego komputerowo schematu randomizacji (Cenduit GmbH, Allshwil, Szwajcaria) z warstwowaniem według miejsca; przydział do grup terapeutycznych w każdym ośrodku został dokonany za pomocą interaktywnego systemu odpowiedzi z koordynatorem badania. Wizyty studyjne odbyły się w Tygodniu 0 (Wizyta 1; potwierdzenie kryteriów kwalifikowalności); Tygodnie 4, 8 i 12 (Wizyty 2, 3 i 4).

Badanie zostanie zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną każdego ośrodka badawczego i zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi, które wywodzą się z Deklaracji Helsińskiej, Dobrej Praktyki Klinicznej, wytycznych Międzynarodowej Konferencji w sprawie Harmonizacji oraz wszystkich obowiązujących przepisów i regulacji.

Punkty końcowe skuteczności:

Pierwszorzędowy(e) punkt(i) końcowy(e): Odsetek pacjentów, u których nastąpiła zmiana od wizyty początkowej do ostatniej wizyty w epizodach parcia naglącego w ciągu 24 godzin o 2 lub więcej.

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności są zmiana od wizyty początkowej do wizyty końcowej w wyniku OABSS, Skala Percepcji Natężenia Parcia na Parcia przez Pacjenta (PPIUS), średnia liczba epizodów częstości, epizodów nietrzymania moczu, epizodów nietrzymania moczu z parcia na mocz i epizodów nokturii w ciągu 24 godzin oraz średnia objętość wydalana na mikcję. Zmierzona zostanie również zmiana od wartości początkowej do każdej wizyty badawczej w każdej zmiennej skuteczności. Dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym jest zmiana z wizyty początkowej na końcową w kwestionariuszu PPBC (Patient Perception of the ladder Condition) w celu oceny subiektywnej satysfakcji pacjentów z leków stosowanych w leczeniu chorób pęcherza moczowego. Papierowy dziennik będzie używany w tej próbie.
2. Zdarzenia niepożądane (AE) są oceniane podczas wszystkich wizyt. Punktami końcowymi bezpieczeństwa są częstość występowania i nasilenie AE oraz zmiany parametrów życiowych (częstość akcji serca, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi) od wartości początkowej do końca leczenia oraz badania laboratoryjne (hematologia, biochemia i analiza moczu).
3. Aby określić czynniki predykcyjne wyniku leczenia na podstawie danych demograficznych (np. choroby współistniejące, wiek itp.) oraz wyniki badań urodynamicznych.

PPIUS (Skala Percepcji Natężenia Pilności przez Pacjenta):

0. Brak parć, nie czułem potrzeby opróżniania pęcherza, ale robiłem to z innych powodów.

1. Łagodne parcie na mocz, mogłam odłożyć oddanie moczu tak długo, jak było to konieczne, bez obawy, że się zamoczę.
2. Umiarkowane parcie na mocz, mogłem na chwilę odłożyć oddanie moczu bez obawy, że się zamoczę.
3. Silne parcie na mocz, mogłam odłożyć oddanie moczu, ale musiałam pędzić do toalety, żeby się nie zmoczyć.
4. Naglące nietrzymanie moczu, wyciekłem przed dotarciem do toalety.

Stan postrzegania drabiny przez pacjenta (PPBC):

Które z poniższych stwierdzeń najlepiej opisuje stan Twojego pęcherza w tej chwili? 0: Stan mojego pęcherza nie sprawia mi żadnych problemów.

1. Mój stan pęcherza sprawia mi bardzo drobne problemy.
2. Mój stan pęcherza sprawia mi drobne problemy.
3. Mój stan pęcherza sprawia mi (niektóre) umiarkowane problemy.
4. Mój stan pęcherza sprawia mi poważne problemy.
5. Mój stan pęcherza przysparza mi wielu poważnych problemów.

Ocena bezpieczeństwa:

Oceny bezpieczeństwa obejmowały zgłaszanie zdarzeń niepożądanych (AE, wszystkie niekorzystne oznaki i objawy obserwowane od początku okresu docierania do końca okresu obserwacji). W tym badaniu klinicznym zaostrzenie objawów OAB nie zostało zdefiniowane jako zdarzenie niepożądane.

Wielkość próby: 574 pacjentów w ciągu dwóch lat. Uzasadnienie: Wielkość próby w tym badaniu została oparta na wynikach 12-tygodniowego badania III fazy (178-CL-074). W badaniu 074 analiza odpowiedzi na zmniejszenie epizodów parcia naglącego przy minimalnej istotnej różnicy wynoszącej 1,54 epizodów wyniosła 47,1% w grupie M25 i 57,7% w grupie M50. W tym ISR pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest odsetek pacjentów, u których nastąpiła zmiana od wizyty początkowej do ostatniej wizyty w epizodach parcia naglącego w ciągu 24 godzin o 2 lub więcej. Przyjmuje się, że odsetek odpowiedzi wynosi 60% w grupie M50 i 45% w grupie M25. Liczba pacjentów na grupę niezbędna do wykazania wyższości nad pierwszą grupą (mirabegron 25 mg przez 12 tygodni) wyniosłaby 244 przy dwustronnym poziomie istotności 5% i mocy 90%. Przy założeniu wskaźnika rezygnacji wynoszącego 15% w okresie leczenia, 287 pacjentów na grupę ma zostać włączonych do randomizacji.

Oczekiwane rezultaty:

Wyniki tego badania wykażą, że:

1. Mirabegron 25 mg raz dziennie przez 12 tygodni jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu pacjentów z OAB (grupa 1).
2. Mirabegron 50 mg jest skuteczny w łagodzeniu objawów OAB, gdy skuteczność terapeutyczna dawki 25 mg mirabegronu przez 4 tygodnie jest suboptymalna (grupa 2)
3. Badacze spróbują znaleźć czynniki predykcyjne dla osób reagujących na sam mirabegron 25 mg, zwiększając dawkę do mirabegronu 50 mg, w oparciu o wyjściowe dane demograficzne i wyniki badań urodynamicznych,