Terapeutická účinnost a bezpečnost léčby mirabegronem u pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře na Tchaj-wanu

Syndrom hyperaktivního močového měchýře (OAB) je definován jako symptom syndrom s četností a urgencemi s urgentní inkontinencí nebo bez ní. OAB postihuje více než 400 milionů lidí na celém světě a odhaduje se, že postihuje přibližně 16 % dospělé populace v Evropě a USA. V asijských zemích byla prevalence OAB hlášena u 6 % mužů a žen ve věku ≥ 18 let v Číně; 12,2 % mužů a žen v Koreji; 12,4 % mužů a žen ve věku ≥ 40 let v Japonsku; a 21 až 25 % žen a 16,9 % dospělých žijících v komunitě na Tchaj-wanu. Další studie uvádí, že prevalence OAB u dospělých mužů v 11 asijských zemích (Indie, Indonésie, Malajsie, Pákistán, Filipíny, Singapur, Jižní Korea, Tchaj-wan, Čína, Hong Kong a Thajsko) byla 29,9 %.

Antimuskarinika jsou farmakoterapií první linie pro OAB. Někteří pacienti však mají na antimuskarinika suboptimální odpověď au některých se mohou objevit nežádoucí účinky, jako je sucho v ústech nebo zácpa. Proto vysoký podíl pacientů přeruší léčbu antimuskariniky, přičemž méně než 25 % pacientů zůstává na léčbě po 1 roce. Existuje neuspokojená potřeba vyvinout nová léčiva pro OAB bez obtěžujících nežádoucích účinků antimuskarinových látek.

Je známo, že β3-adrenergní receptory podporují ukládání moči v močovém měchýři tím, že indukují relaxaci detruzoru ve zvířecích a lidských močových měchýřích. U lidí je β3-adrenoceptor převládajícím podtypem β-receptorů v močovém měchýři. Agonisté β3-adrenoceptoru uvolňují hladký sval detruzoru během fáze ukládání močového měchýře a zvyšují kapacitu močového měchýře bez doprovodných změn v mikčním tlaku, reziduálním objemu nebo vyprazdňovací kontrakci.

Mirabegron je prvním agonistou β3-adrenoceptoru, který byl schválen pro léčbu OAB. Shromážděné údaje o bezpečnosti naznačují, že sucho v ústech, hlavní příčina přerušení léčby antimuskarinovými látkami, se u mirabegroncu vyskytuje s nízkou incidencí. Mirabegron tedy může být cennou možností léčby pro pacienty s OAB.

Nedávné studie fáze III potvrdily účinnost a bezpečnost mirabegronu při léčbě OAB u Evropanů, Australanů, Severoameričanů, Japonců a Asiatů. Zda by měl být mirabegron 25 mg nebo 50 mg použit jako první linie léčby OAB, zatím nebylo stanoveno. Vztah účinnosti dávky mezi 25 mg a 50 mg mirabegronu také nebyl dosud zkoumán. Výzkumníci proto provedli tuto postmarketingovou studii, aby vyhodnotili účinnost a bezpečnost mezi mirabegronem 25 mg a 50 mg u tchajwanských lidí s příznaky OAB.

Materiály a metody

Název studie: Terapeutická účinnost a bezpečnost Mirabegronu, agonisty β3-adrenoreceptorů, pro pacienty se syndromem hyperaktivního močového měchýře na Tchaj-wanu

Primární cíl: vyhodnotit účinnost přípravku Mirabegron 50 mg vs 25 mg u tchajwanských pacientů

Sekundární cíl: zhodnotit bezpečnost a snášenlivost přípravku Mirabegron 50 mg vs 25 mg u tchajwanských pacientů

Další cíl: prozkoumat potenciální prediktivní faktory výsledku léčby pomocí výchozích demografických údajů (např. Komorbidita, věk atd.) a nálezy urodynamické studie.

Randomizace bude provedena pomocí počítačem generovaného randomizačního schématu (Cenduit GmbH, Allshwil, Švýcarsko) se stratifikací podle lokality; rozdělení do léčebných skupin na každém místě bylo provedeno prostřednictvím interaktivního systému odezvy s koordinátorem studie. Studijní návštěvy proběhly v týdnu 0 (návštěva 1; potvrzení kritérií způsobilosti); Týdny 4, 8 a 12 (návštěvy 2, 3 a 4).

Studie bude schválena institucionálním kontrolním výborem každého místa studie a provedena v souladu s etickými principy, které mají svůj původ v Helsinské deklaraci, správné klinické praxi, pokynech Mezinárodní konference o harmonizaci a všech příslušných zákonů a nařízení.

Koncové body účinnosti:

Primární cíl(e): Procento pacientů se změnou naléhavých epizod od výchozího stavu do poslední návštěvy za 24 hodin o 2 nebo více.

Sekundární cíl(e):

1. Sekundární koncové body účinnosti jsou změna skóre OABSS od výchozí hodnoty do poslední návštěvy, vnímání pacienta na stupnici intenzity naléhavosti (PPIUS), průměrný počet epizod frekvence, epizody močové inkontinence, epizody urgentní inkontinence a epizody nykturie za 24 hodin a průměr objem vymočený za močení. Bude také měřena změna od výchozí hodnoty ke každé studijní návštěvě v každé proměnné účinnosti. Dalším sekundárním koncovým bodem je změna z výchozího stavu na konečnou návštěvu ve stavu vnímání žebříčku pacientem (PPBC) k posouzení subjektivní spokojenosti pacientů s léčebnými léky na stav močového měchýře. V tomto pokusu bude použit papírový deník.
2. Nežádoucí účinky (AE) jsou hodnoceny při všech návštěvách. Bezpečnostní koncové body jsou incidence a závažnost nežádoucích účinků a změny vitálních funkcí (srdeční frekvence, systolický a diastolický krevní tlak) a laboratorních testů (hematologie, biochemie a analýza moči) od výchozího stavu do konce léčby.
3. Chcete-li určit prediktivní faktory výsledku léčby pomocí výchozí demografické hodnoty (např. komorbidita, věk atd.) a nálezy urodynamických studií.

PPIUS (stupnice vnímání intenzity naléhavosti pacientem):

0. Žádná naléhavost, necítil jsem potřebu vyprázdnit močový měchýř, ale udělal jsem to z jiných důvodů.

1. Mírná naléhavost, mohl jsem odložit močení tak dlouho, jak to bylo nutné, aniž bych se bál, že se namočím.
2. Mírná naléhavost, mohl jsem močení na krátkou chvíli odložit, aniž bych se bál, že se namočím.
3. Velká naléhavost, močení jsem mohl odložit, ale musel jsem spěchat na záchod, abych se nezmokl.
4. Urgentní inkontinence, prosákla jsem, než jsem došla na záchod.

Vnímání stavu žebříku pacientem (PPBC):

Které z následujících tvrzení nejlépe vystihuje stav vašeho močového měchýře v tuto chvíli? 0: Stav mého močového měchýře mi nezpůsobuje vůbec žádné problémy.

1. Můj stav močového měchýře mi způsobuje několik velmi malých problémů.
2. Můj stav močového měchýře mi způsobuje drobné problémy.
3. Můj stav močového měchýře mi způsobuje (některé) středně těžké problémy.
4. Můj stav močového měchýře mi způsobuje vážné problémy.
5. Můj stav močového měchýře mi způsobuje mnoho vážných problémů.

Posouzení bezpečnosti:

Hodnocení bezpečnosti zahrnovalo hlášení nežádoucích účinků (AE, všechny nepříznivé příznaky a symptomy pozorované od začátku zaváděcího období do konce období sledování). Exacerbace symptomů OAB nebyla v této klinické studii definována jako AE.

Velikost vzorku: 574 pacientů během dvou let Odůvodnění: Velikost vzorku pro tuto studii byla založena na výsledcích 12týdenní studie fáze III (178-CL-074). Ve studii 074 byla analýza respondérů na snížení naléhavých epizod pro minimální důležitý rozdíl 1,54 epizod 47,1 % ve skupině M25 a 57,7 % ve skupině M50. V tomto ISR je primárním koncovým bodem účinnosti procento pacientů se změnou naléhavých epizod za 24 hodin od výchozí hodnoty do poslední návštěvy o 2 nebo více. Míra odpovědí se předpokládá jako 60 % ve skupině M50 a 45 % ve skupině M25. Počet pacientů na skupinu nezbytný k prokázání nadřazenosti ve srovnání s první skupinou (mirabegron 25 mg po dobu 12 týdnů) by byl 244 na hladině oboustranné významnosti 5 % a síle 90 %. Za předpokladu, že míra odpadnutí 15 % během léčebného období, má být do randomizace zařazeno 287 subjektů na skupinu.

Očekávané výsledky:

Výsledky této studie prokáží, že:

1. Mirabegron 25 mg jednou denně po dobu 12 týdnů je účinný a bezpečný při léčbě pacientů s OAB (skupina 1).
2. Mirabegron 50 mg je účinný při zlepšování příznaků OAB, když je terapeutická účinnost dávky 25 mg mirabegronu po dobu 4 týdnů suboptimální (skupina 2)
3. Vyšetřovatelé se pokusí hledat prediktivní faktory pro pacienty reagující na samotný mirabegron 25 mg, eskalaci na mirabegron 50 mg, na základě výchozích demografických a urodynamických výsledků studie,