Terapeutisk effekt og sikkerhet ved Mirabegron-behandling på pasienter med overaktiv blæresyndrom i Taiwan

Overaktiv blæresyndrom (OAB) er definert som symptomsyndromet med hyppighet, og haster med eller uten hasteinkontinens. OAB påvirker mer enn 400 millioner mennesker over hele verden og har blitt anslått å påvirke rundt 16 % av den voksne befolkningen i Europa og USA. I asiatiske land har prevalensen av OAB blitt rapportert å være 6 % av menn og kvinner i alderen ≥18 år i Kina; 12,2 % av menn og kvinner i Korea; 12,4 % av menn og kvinner i alderen ≥40 år i Japan; og 21 til 25 % av kvinnene og 16,9 % av de voksne i lokalsamfunnet i Taiwan. En annen studie rapporterte at prevalensen av OAB blant voksne menn i 11 asiatiske land (India, Indonesia, Malaysia, Pakistan, Filippinene, Singapore, Sør-Korea, Taiwan, Kina, Hong Kong og Thailand) var 29,9 %.

Antimuskarinika er førstelinje farmakoterapi for OAB. Noen pasienter har imidlertid en suboptimal respons på antimuskarinika, og noen kan oppleve bivirkninger, som munntørrhet eller forstoppelse. Derfor avbryter en høy andel av pasientene antimuskarinbehandling, med færre enn 25 % igjen på behandling etter 1 år. Det er et udekket behov for å utvikle nye legemidler for OAB uten de plagsomme bivirkningene av antimuskarine midler.

β3-adrenerge reseptorer er kjent for å fremme urinlagring i blæren ved å indusere detrusoravslapping i blærer hos dyr og mennesker. Hos mennesker er β3-adrenoreseptoren den dominerende β-reseptorsubtypen i urinblæren. β3-adrenoreseptoragonister slapper av den glatte detrusormuskelen under blærelagringsfasen og øker blærekapasiteten uten medfølgende endringer i miksjonstrykk, restvolum eller tømmekontraksjon.

Mirabegron er den første β3-adrenoceptoragonisten som har blitt godkjent for behandling av OAB. Samlede sikkerhetsdata indikerer at munntørrhet, hovedårsaken til seponering av behandling med antimuskarine midler, forekommer med lav forekomst med mirabegronc. Derfor kan mirabegron være et verdifullt behandlingsalternativ for pasienter med OAB.

Nylige fase III-studier har bekreftet effektiviteten og sikkerheten til mirabegron i behandlingen av OAB hos europeere, australiere, nordamerikanere, japanere og asiater. Hvorvidt mirabegron 25mg eller 50mg skal brukes som førstelinjebehandling for OAB er ikke bestemt ennå. Doseeffektivitetsforholdet mellom 25 mg og 50 mg mirabegron er heller ikke undersøkt ennå. Derfor har etterforskere utført denne studien etter markedsføring for å evaluere effektiviteten og sikkerheten mellom mirabegron 25 mg og 50 mg hos taiwanske personer med symptomer på OAB.

Materialer og metoder

Studietittel: Terapeutisk effekt og sikkerhet av Mirabegron, en β3-adrenoreseptoragonist, for pasienter med overaktiv blæresyndrom i Taiwan

Primært mål: å evaluere effekten av Mirabegron 50 mg vs 25 mg hos taiwanske pasienter

Sekundært mål: å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av Mirabegron 50 mg vs 25 mg hos taiwanske pasienter

Andre mål: å undersøke potensielle prediktive faktorer for behandlingsresultat ved å bruke baseline demografi (f.eks. Komorbiditet, alder, etc.) og urodynamiske studiefunn.

Randomisering vil bli oppnådd ved hjelp av en datamaskingenerert randomiseringsplan (Cenduit GmbH, Allshwil, Sveits) med stratifisering etter nettsted; tildeling til behandlingsgrupper på hvert sted ble oppnådd via et interaktivt responssystem med en studiekoordinator. Studiebesøk fant sted i uke 0 (besøk 1; bekreftelse av kvalifikasjonskriterier); Uke 4, 8 og 12 (besøk 2, 3 og 4).

Studien vil bli godkjent av den institusjonelle vurderingskomiteen på hvert studiested og utført i samsvar med de etiske prinsippene som har sitt opphav i Helsinki-erklæringen, god klinisk praksis, retningslinjer for internasjonal harmonisering og alle gjeldende lover og forskrifter.

Effekt sluttpunkter:

Primære endepunkt(er): Prosentandelen av pasienter med en endring fra baseline til siste besøk i hasteepisodene per 24 timer med 2 eller mer.

Sekundære endepunkt(er):

1. Sekundære effekt-endepunkter er endring fra baseline til siste besøk i OABSS-score, Patient Perception on Intensity of Urgency Scale (PPIUS), gjennomsnittlig antall frekvensepisoder, urininkontinensepisoder, urgency-inkontinensepisoder og nokturiepisoder per 24 timer, og gjennomsnittlig volum annullert per miksjon. Endring fra baseline til hvert studiebesøk i hver effektvariabel vil også bli målt. Et ekstra sekundært endepunkt er endring fra baseline til siste besøk i Patient Perception of the Ladder Condition (PPBC) for å vurdere pasienters subjektive tilfredshet med behandlingsmedisiner på blæretilstander. Papirdagbok vil bli brukt i denne utprøvingen.
2. Bivirkninger (AE) vurderes ved alle besøk. Sikkerhetsendepunkter er forekomst og alvorlighetsgrad av AE, og endringer fra baseline til behandlingsslutt i vitale tegn (hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtrykk) og laboratorietester (hematologi, biokjemi og urinanalyse).
3. For å bestemme de prediktive faktorene for behandlingsresultatet ved å bruke demografisk grunnlinje (f.eks. komorbiditet, alder osv.) og urodynamiske studiefunn.

PPIUS (Patient Perception of Intensity of Urgency Scale):

0. Det haster ikke, jeg følte ikke behov for å tømme blæren, men gjorde det av andre grunner.

1. Lett haster, jeg kunne utsette tømming så lenge det er nødvendig, uten frykt for å bli våt.
2. Moderat haster, jeg kunne utsette tømmingen en kort stund, uten frykt for å bli våt.
3. Alvorlig haster, jeg kunne utsette tømming, men måtte skynde meg på toalettet for ikke å bli våt.
4. Urgeinkontinens, jeg lekket før jeg nådde toalettet.

Pasientens oppfatning av stigen tilstand (PPBC):

Hvilket av følgende utsagn beskriver din blæretilstand best for øyeblikket? 0: Blæretilstanden min gir meg ingen problemer i det hele tatt.

1. Blæretilstanden min forårsaker noen svært små problemer.
2. Blæretilstanden min forårsaker noen mindre problemer.
3. Blæretilstanden min forårsaker (noen) moderate problemer.
4. Blæretilstanden min forårsaker alvorlige problemer.
5. Blæretilstanden min forårsaker mange alvorlige problemer.

Sikkerhetsvurdering:

Sikkerhetsvurderinger inkluderte rapportering av uønskede hendelser (AE, alle ugunstige tegn og symptomer observert fra starten av innkjøringsperioden til slutten av oppfølgingsperioden). Forverring av symptomene på OAB ble ikke definert som en AE i denne kliniske studien.

Prøvestørrelse: 574 pasienter innen to år Begrunnelse: Utvalgsstørrelsen for denne studien var basert på resultater fra en 12-ukers fase III-studie (178-CL-074). I 074-studien var responderanalysen for reduksjon i akutte episoder for minimum viktig forskjell på 1,54 episoder 47,1 % i M25-gruppen og 57,7 % i M50-gruppen. I denne ISR er det primære effektendepunktet prosentandelen av pasienter med en endring fra baseline til siste besøk i hasteepisodene per 24 timer med 2 eller mer. Svarprosenten antas å være 60 % i M50-gruppen og 45 % i M25-gruppen. Antallet pasienter per gruppe som er nødvendig for å demonstrere overlegenhet i forhold til den første gruppen (mirabegron 25 mg i 12 uker) vil være 244 ved et tosidig signifikansnivå på 5 % og kraft på 90 %. Forutsatt et frafall på 15 % i løpet av behandlingsperioden, skal 287 forsøkspersoner per gruppe registreres for randomisering.

Forventede resultater:

Resultatene av denne studien vil vise at:

1. Mirabegron 25 mg én gang daglig i 12 uker er effektivt og trygt i behandling av pasienter med OAB (gruppe 1).
2. Mirabegron 50mg er effektivt for å forbedre OAB-symptomer når den terapeutiske effekten av dosen på 25mg mirabegron i 4 uker er suboptimal (gruppe 2)
3. Etterforskere vil prøve å søke etter prediktive faktorer for respondere på mirabegron 25mg alene, og eskalere til mirabegron 50mg, basert på grunnlinjedemografi og urodynamiske studiefunn,