Terapeutisk effekt och säkerhet av Mirabegron-behandling på patienter med överaktiv blåssyndrom i Taiwan

Överaktiv blåssyndrom (OAB) definieras som symtomsyndromet med frekvens, och brådskande med eller utan akutinkontinens. OAB påverkar mer än 400 miljoner människor världen över och har uppskattats påverka cirka 16 % av den vuxna befolkningen i Europa och USA. I asiatiska länder har prevalensen av OAB rapporterats vara 6 % av män och kvinnor i åldern ≥18 år i Kina; 12,2 % av män och kvinnor i Korea; 12,4 % av män och kvinnor i åldern ≥40 år i Japan; och 21 till 25 % av kvinnorna och 16,9 % av de vuxna som bor i samhället i Taiwan. En annan studie rapporterade att förekomsten av OAB bland vuxna män i 11 asiatiska länder (Indien, Indonesien, Malaysia, Pakistan, Filippinerna, Singapore, Sydkorea, Taiwan, Kina, Hongkong och Thailand) var 29,9 %.

Antimuskarinika är första linjens farmakoterapi för OAB. Vissa patienter har dock ett suboptimalt svar på antimuskarinika och vissa kan uppleva biverkningar, såsom muntorrhet eller förstoppning. Därför avbryter en stor andel av patienterna antimuskarinbehandling, med mindre än 25 % kvar på behandlingen efter 1 år. Det finns ett otillfredsställt behov av att utveckla nya läkemedel för OAB utan de besvärande biverkningarna av antimuskarina medel.

β3-adrenerga receptorer är kända för att främja urinlagring i urinblåsan genom att inducera detrusoravslappning i blåsor från djur och människor. Hos människor är β3-adrenoceptorn den dominerande β-receptorsubtypen i urinblåsan. β3-adrenoceptoragonister slappnar av den glatta detrusormuskeln under blåslagringsfasen och ökar blåskapaciteten utan åtföljande förändringar i miktionstryck, kvarvarande volym eller tömningskontraktion.

Mirabegron är den första β3-adrenoceptoragonisten som har godkänts för behandling av OAB. Sammanslagna säkerhetsdata indikerar att muntorrhet, den främsta orsaken till att behandlingen avbryts med antimuskarina medel, inträffar med låg incidens med mirabegronc. Därför kan mirabegron vara ett värdefullt behandlingsalternativ för patienter med OAB.

Nyligen genomförda fas III-studier har bekräftat effektiviteten och säkerheten av mirabegron vid behandling av OAB hos européer, australiensare, nordamerikaner, japaner och asiater. Huruvida mirabegron 25 mg eller 50 mg ska användas som förstahandsbehandling för OAB har ännu inte fastställts. Doseffektivitetssambandet mellan 25 mg och 50 mg mirabegron har inte heller undersökts ännu. Därför har utredare genomfört denna studie efter marknadsföringen för att utvärdera effektiviteten och säkerheten mellan mirabegron 25 mg och 50 mg hos taiwanesiska personer med symtom på OAB.

Material och metoder

Studiens titel: Terapeutisk effekt och säkerhet av Mirabegron, en β3-adrenoceptoragonist, för patienter med överaktivt blåssyndrom i Taiwan

Primärt mål: att utvärdera effekten av Mirabegron 50 mg vs 25 mg hos taiwanesiska patienter

Sekundärt mål: att utvärdera säkerhet och tolerabilitet av Mirabegron 50 mg vs 25 mg hos taiwanesiska patienter

Andra mål: att undersöka potentiella prediktiva faktorer för behandlingsresultat med hjälp av demografisk baslinje (ex. Komorbiditet, ålder etc.) och urodynamiska studieresultat.

Randomisering kommer att utföras med hjälp av ett datorgenererat randomiseringsschema (Cenduit GmbH, Allshwil, Schweiz) med stratifiering per plats; tilldelning till behandlingsgrupper på varje plats åstadkoms via ett interaktivt svarssystem med en studiekoordinator. Studiebesök ägde rum under vecka 0 (besök 1; bekräftelse av behörighetskriterier); Vecka 4, 8 och 12 (Besök 2, 3 och 4).

Studien kommer att godkännas av den institutionella granskningsnämnden på varje studieplats och genomföras i enlighet med de etiska principer som har sitt ursprung i Helsingforsdeklarationen, god klinisk praxis, riktlinjerna för internationella konferensen om harmonisering och alla tillämpliga lagar och förordningar.

Effektivitetsslutpunkter:

Primära effektmått: Andelen patienter med en förändring från baslinje till det sista besöket i akuta episoder per 24 timmar med 2 eller mer.

Sekundära slutpunkter:

1. Sekundära effektslutpunkter är förändringar från baslinjen till det sista besöket i OABSS-poäng, Patient Perception on Intensity of Urgency Scale (PPIUS), genomsnittligt antal frekvensepisoder, urininkontinensepisoder, akuta inkontinensepisoder och nocturi-episoder per 24 timmar och medelvärde. tömd volym per miktion. Förändring från baslinjen till varje studiebesök i varje effektvariabel kommer också att mätas. En ytterligare sekundär slutpunkt är förändring från baslinje till slutbesök i Patient Perception of the Ladder Condition (PPBC) för att bedöma patienters subjektiva tillfredsställelse av behandlingsläkemedel på urinblåsan. Pappersdagbok kommer att användas i detta försök.
2. Biverkningar (AE) bedöms vid alla besök. Säkerhetsmål är incidensen och svårighetsgraden av biverkningar och förändringar från baslinje till avslutad behandling av vitala tecken (puls, systoliskt och diastoliskt blodtryck) och laboratorietester (hematologi, biokemi och urinanalys).
3. För att bestämma de prediktiva faktorerna för behandlingsresultat med hjälp av demografisk baslinje (ex. komorbiditet, ålder etc.) och urodynamiska studieresultat.

PPIUS (Patient Perception of Intensity of Urgency Scale):

0. Ingen brådska, jag kände inget behov av att tömma urinblåsan, men gjorde det av andra skäl.

1. Mild brådska, jag kunde skjuta upp tömningen så länge det behövs, utan rädsla för att bli blöt.
2. Måttlig brådska, jag kunde skjuta upp tömningen en kort stund, utan rädsla för att bli blöt.
3. Allvarlig brådska, jag kunde skjuta upp tömningen, men var tvungen att rusa till toaletten för att inte blöta mig.
4. Trängningsinkontinens, jag läckte innan jag nådde toaletten.

Patient Perception of the Ladder Condition (PPBC):

Vilket av följande påståenden beskriver ditt blåstillstånd bäst för tillfället? 0: Mitt blåstillstånd ger mig inga problem alls.

1. Min blåssjukdom orsakar några mycket små problem.
2. Min blåssjukdom orsakar mig några mindre problem.
3. Min blåssjukdom orsakar mig (vissa) måttliga problem.
4. Min blåssjukdom orsakar mig allvarliga problem.
5. Min blåssjukdom orsakar mig många svåra problem.

Säkerhetsbedömning:

Säkerhetsbedömningar inkluderade rapportering av biverkningar (AE, alla ogynnsamma tecken och symtom observerade från början av inkörningsperioden till slutet av uppföljningsperioden). Exacerbation av symtomen på OAB definierades inte som en biverkning i denna kliniska studie.

Provstorlek: 574 patienter inom två år. Motivering: Urvalsstorleken för denna studie baserades på resultat från en 12-veckors fas III-studie (178-CL-074). I 074-studien var svarsanalysen för minskning av akuta episoder för minsta viktiga skillnad på 1,54 episoder 47,1 % i M25-gruppen och 57,7 % i M50-gruppen. I denna ISR är den primära effektändpunkten procentandelen patienter med en förändring från baslinjen till det sista besöket i akuta episoder per 24 timmar med 2 eller mer. Svarsfrekvensen antas vara 60 % i M50-gruppen och 45 % i M25-gruppen. Antalet patienter per grupp som krävs för att visa överlägsenhet gentemot den första gruppen (mirabegron 25 mg under 12 veckor) skulle vara 244 vid en dubbelsidig signifikansnivå på 5 % och kraft på 90 %. Om man antar ett avhopp på 15 % under behandlingsperioden ska 287 patienter per grupp registreras för randomisering.

Förväntade resultat:

Resultaten av denna studie kommer att visa att:

1. Mirabegron 25 mg en gång dagligen i 12 veckor är effektivt och säkert vid behandling av patienter med OAB (grupp 1).
2. Mirabegron 50 mg är effektivt för att förbättra OAB-symtom när den terapeutiska effekten av dosen på 25 mg mirabegron under 4 veckor är suboptimal (grupp 2)
3. Utredarna kommer att försöka söka efter prediktiva faktorer för dem som svarar på mirabegron 25 mg enbart, och eskalerar till mirabegron 50 mg, baserat på baslinjedemografi och urodynamiska studieresultat,