Eficácia terapêutica e segurança do tratamento com Mirabegron em pacientes com síndrome da bexiga hiperativa em Taiwan

A síndrome da bexiga hiperativa (OAB) é definida como a síndrome do sintoma com frequência e urgência com ou sem incontinência de urgência. A OAB afeta mais de 400 milhões de pessoas em todo o mundo e estima-se que afete cerca de 16% da população adulta na Europa e nos EUA. Nos países asiáticos, a prevalência de bexiga hiperativa relatada é de 6% em homens e mulheres com idade ≥18 anos na China; 12,2% de homens e mulheres na Coreia; 12,4% de homens e mulheres com idade ≥40 anos no Japão; e 21 a 25% das mulheres e 16,9% dos adultos residentes na comunidade em Taiwan. Outro estudo relatou que a prevalência de bexiga hiperativa entre homens adultos em 11 países asiáticos (Índia, Indonésia, Malásia, Paquistão, Filipinas, Cingapura, Coreia do Sul, Taiwan, China, Hong Kong e Tailândia) foi de 29,9%.

Os antimuscarínicos são a farmacoterapia de primeira linha para a OAB. No entanto, alguns pacientes têm uma resposta subótima aos antimuscarínicos e alguns podem apresentar efeitos adversos, como boca seca ou constipação. Portanto, uma alta proporção de pacientes descontinua a terapia antimuscarínica, com menos de 25% permanecendo em tratamento em 1 ano. Há uma necessidade não atendida de desenvolver novos medicamentos para OAB sem os incômodos efeitos adversos dos agentes antimuscarínicos.

Os receptores β3-adrenérgicos são conhecidos por promover o armazenamento de urina na bexiga, induzindo o relaxamento do detrusor em bexigas de animais e humanos. Em humanos, o adrenoceptor β3 é o subtipo de receptor β predominante na bexiga urinária. Os agonistas β3-adrenoceptores relaxam o músculo liso detrusor durante a fase de armazenamento da bexiga e aumentam a capacidade da bexiga sem acompanhar alterações na pressão de micção, volume residual ou contração miccional.

Mirabegron é o primeiro agonista β3-adrenoceptor aprovado para o tratamento da bexiga hiperativa. Dados agrupados de segurança indicam que a boca seca, a principal causa de descontinuação do tratamento com agentes antimuscarínicos, ocorre com baixa incidência com mirabegronc. Portanto, o mirabegrom pode ser uma opção de tratamento valiosa para pacientes com bexiga hiperativa.

Ensaios recentes de fase III confirmaram a eficácia e a segurança do mirabegrom no tratamento da bexiga hiperativa em europeus, australianos, norte-americanos, japoneses e asiáticos. Ainda não foi determinado se mirabegrona 25mg ou 50mg deve ser usado como tratamento de primeira linha para bexiga hiperativa. A relação dose-efetividade entre 25mg e 50mg de mirabegrom também ainda não foi investigada. Portanto, os investigadores conduziram este estudo pós-comercialização para avaliar a eficácia e a segurança entre mirabegrona 25 mg e 50 mg em taiwaneses com sintomas de bexiga hiperativa.

Materiais e métodos

Título do Estudo: Eficácia Terapêutica e Segurança de Mirabegron, um Agonista β3-Adrenoceptor, para Pacientes com Síndrome de Bexiga Hiperativa em Taiwan

Objetivo primário: avaliar a eficácia de Mirabegron 50 mg vs 25 mg em pacientes taiwaneses

Objetivo secundário: avaliar a segurança e tolerabilidade de Mirabegron 50 mg vs 25 mg em pacientes taiwaneses

Outro objetivo: investigar potenciais fatores preditivos do resultado do tratamento usando dados demográficos basais (ex. Comorbidade, idade, etc.) e achados do estudo urodinâmico.

A randomização será realizada usando um esquema de randomização gerado por computador (Cenduit GmbH, Allshwil, Suíça) com estratificação por local; a alocação para grupos de tratamento em cada local foi realizada por meio de um sistema de resposta interativo com um coordenador de estudo. As visitas do estudo ocorreram na Semana 0 (Visita 1; confirmação dos critérios de elegibilidade); Semanas 4, 8 e 12 (visitas 2, 3 e 4).

O estudo será aprovado pelo conselho de revisão institucional de cada centro de estudo e conduzido de acordo com os princípios éticos que têm sua origem na Declaração de Helsinque, Boas Práticas Clínicas, diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização e todas as leis e regulamentos aplicáveis.

Pontos finais de eficácia:

Desfecho(s) primário(s): A percentagem de doentes com uma alteração desde o início até à visita final nos episódios de urgência por 24 horas em 2 ou mais.

Pontos finais secundários:

1. Os pontos finais secundários de eficácia são a mudança desde o início até a visita final no escore OABSS, Percepção do Paciente na Escala de Intensidade de Urgência (PPIUS), número médio de episódios de frequência, episódios de incontinência urinária, episódios de incontinência de urgência e episódios de noctúria por 24 horas e média volume eliminado por micção. A mudança da linha de base para cada visita do estudo em cada variável de eficácia também será medida. Um ponto final secundário adicional é a mudança da linha de base para a visita final na percepção do paciente da condição de escada (PPBC) para avaliar a satisfação subjetiva dos pacientes com os medicamentos de tratamento nas condições da bexiga. Diário de papel será usado neste julgamento.
2. Os eventos adversos (EAs) são avaliados em todas as visitas. Os parâmetros de segurança são a incidência e a gravidade dos EAs e as alterações desde a linha de base até o final do tratamento nos sinais vitais (frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e diastólica) e exames laboratoriais (hematologia, bioquímica e exame de urina).
3. Para determinar os fatores preditivos do resultado do tratamento usando dados demográficos basais (ex. comorbidade, idade, etc.) e achados do estudo urodinâmico.

PPIUS (Percepção do Paciente da Escala de Intensidade de Urgência):

0. Sem urgência, não senti necessidade de esvaziar a bexiga, mas o fiz por outros motivos.

1. Urgência leve, poderia adiar a micção o quanto fosse necessário, sem medo de me molhar.
2. Urgência moderada, poderia adiar a micção um pouco, sem medo de me molhar.
3. Urgência severa, eu poderia adiar a micção, mas tive que correr para o banheiro para não me molhar.
4. Incontinência de urgência, vazei antes de chegar ao banheiro.

Percepção do paciente sobre a condição da escada (PPBC):

Qual das seguintes afirmações descreve melhor a condição da sua bexiga no momento? 0: Minha condição de bexiga não me causa nenhum problema.

1. Minha condição de bexiga me causa alguns problemas muito pequenos.
2. Minha condição de bexiga me causa alguns problemas menores.
3. A minha condição de bexiga causa-me (alguns) problemas moderados.
4. Minha condição de bexiga me causa problemas graves.
5. Minha condição de bexiga me causa muitos problemas graves.

Avaliação de segurança:

As avaliações de segurança incluíram o relato de eventos adversos (EAs, todos os sinais e sintomas desfavoráveis ​​observados desde o início do período inicial até o final do período de acompanhamento). A exacerbação dos sintomas de OAB não foi definida como um EA neste estudo clínico.

Tamanho da amostra: 574 pacientes em dois anos Justificativa: O tamanho da amostra para este estudo foi baseado nos resultados de um estudo de Fase III de 12 semanas (178-CL-074). No estudo 074, a análise de resposta para redução de episódios de urgência para diferença mínima importante de 1,54 episódios foi de 47,1% no grupo M25 e 57,7% no grupo M50. Neste ISR, o ponto final primário de eficácia é a porcentagem de pacientes com uma alteração desde a consulta inicial até a visita final nos episódios de urgência por 24 horas em 2 ou mais. A taxa de resposta é assumida como 60% no grupo M50 e 45% no grupo M25. O número de pacientes por grupo necessário para demonstrar superioridade ao primeiro grupo (mirabegron 25mg por 12 semanas) seria de 244 a um nível de significância bilateral de 5% e poder de 90%. Assumindo uma taxa de abandono de 15% durante o período de tratamento, 287 indivíduos por grupo devem ser inscritos para randomização.

Resultados esperados:

Os resultados deste estudo demonstrarão que:

1. Mirabegrona 25 mg uma vez ao dia por 12 semanas é eficaz e segura no tratamento de pacientes com bexiga hiperativa (grupo 1).
2. Mirabegrona 50mg é eficaz na melhora dos sintomas de bexiga hiperativa quando a eficácia terapêutica da dose de mirabegrona 25mg por 4 semanas é abaixo do ideal (grupo 2)
3. Os investigadores tentarão procurar fatores preditivos para respondedores a mirabegrona 25mg isoladamente, escalando para mirabegrona 50mg, com base nos dados demográficos basais e nos achados do estudo urodinâmico,