Eficacia terapéutica y seguridad del tratamiento con Mirabegron en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva en Taiwán

El síndrome de vejiga hiperactiva (OAB) se define como el síndrome de síntomas con polaquiuria y urgencia con o sin incontinencia de urgencia. La OAB afecta a más de 400 millones de personas en todo el mundo y se estima que afecta a alrededor del 16 % de la población adulta en Europa y EE. UU. En los países asiáticos, se ha informado que la prevalencia de OAB es del 6% de los hombres y mujeres de ≥18 años en China; 12,2% de hombres y mujeres en Corea; 12,4% de hombres y mujeres de ≥40 años en Japón; y 21 a 25% de mujeres y 16,9% de adultos que viven en comunidades en Taiwán. Otro estudio informó que la prevalencia de OAB entre hombres adultos en 11 países asiáticos (India, Indonesia, Malasia, Pakistán, Filipinas, Singapur, Corea del Sur, Taiwán, China, Hong Kong y Tailandia) fue del 29,9 %.

Los antimuscarínicos son la farmacoterapia de primera línea para la vejiga hiperactiva. Sin embargo, algunos pacientes tienen una respuesta subóptima a los antimuscarínicos y algunos pueden experimentar efectos adversos, como sequedad de boca o estreñimiento. Por lo tanto, una alta proporción de pacientes interrumpe la terapia antimuscarínica, y menos del 25 % permanece en tratamiento al cabo de 1 año. Existe una necesidad insatisfecha de desarrollar nuevos fármacos para la vejiga hiperactiva sin los molestos efectos adversos de los agentes antimuscarínicos.

Se sabe que los receptores adrenérgicos β3 promueven el almacenamiento de orina en la vejiga al inducir la relajación del detrusor en las vejigas de animales y humanos. En humanos, el adrenoceptor β3 es el subtipo de receptor β predominante en la vejiga urinaria. Los agonistas de los receptores adrenérgicos β3 relajan el músculo liso del detrusor durante la fase de almacenamiento de la vejiga y aumentan la capacidad de la vejiga sin cambios concomitantes en la presión de la micción, el volumen residual o la contracción de la micción.

Mirabegron es el primer agonista de los receptores adrenérgicos β3 aprobado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Los datos de seguridad agrupados indican que la sequedad de boca, la principal causa de interrupción del tratamiento con agentes antimuscarínicos, ocurre con baja incidencia con mirabegronc. Por lo tanto, mirabegron puede ser una opción de tratamiento valiosa para pacientes con vejiga hiperactiva.

Ensayos recientes de fase III han confirmado la eficacia y seguridad de mirabegron en el tratamiento de la vejiga hiperactiva en europeos, australianos, norteamericanos, japoneses y asiáticos. Todavía no se ha determinado si se debe usar mirabegron 25 mg o 50 mg como tratamiento de primera línea para la vejiga hiperactiva. La relación dosis-efectividad entre 25 mg y 50 mg de mirabegron tampoco se ha investigado todavía. Por lo tanto, los investigadores han realizado este estudio posterior a la comercialización para evaluar la eficacia y la seguridad entre 25 mg y 50 mg de mirabegron en personas taiwanesas con síntomas de OAB.

Materiales y métodos

Título del estudio: Eficacia terapéutica y seguridad de Mirabegron, un agonista de los receptores adrenérgicos β3, para pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva en Taiwán

Objetivo principal: evaluar la eficacia de Mirabegron 50 mg vs 25 mg en pacientes taiwaneses

Objetivo secundario: evaluar la seguridad y la tolerabilidad de Mirabegron 50 mg frente a 25 mg en pacientes taiwaneses

Otro objetivo: investigar los posibles factores predictivos del resultado del tratamiento utilizando datos demográficos iniciales (p. comorbilidad, edad, etc.) y hallazgos del estudio urodinámico.

La aleatorización se realizará utilizando un esquema de aleatorización generado por computadora (Cenduit GmbH, Allshwil, Suiza) con estratificación por sitio; la asignación a los grupos de tratamiento en cada sitio se logró a través de un sistema de respuesta interactivo con un coordinador de estudio. Las visitas de estudio se realizaron en la Semana 0 (Visita 1; confirmación de los criterios de elegibilidad); Semanas 4, 8 y 12 (Visitas 2, 3 y 4).

El estudio será aprobado por la junta de revisión institucional de cada sitio de estudio y se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki, las Buenas Prácticas Clínicas, las pautas de la Conferencia Internacional sobre Armonización y todas las leyes y reglamentaciones aplicables.

Puntos finales de eficacia:

Criterio(s) de valoración primario(s): El porcentaje de pacientes con un cambio desde el inicio hasta la visita final en los episodios de urgencia por 24 horas en 2 o más.

Criterio(s) de valoración secundario(s):

1. Los criterios de valoración secundarios de eficacia son el cambio desde el inicio hasta la visita final en la puntuación OABSS, la percepción del paciente en la escala de intensidad de urgencia (PPIUS), el número medio de episodios de frecuencia, episodios de incontinencia urinaria, episodios de incontinencia de urgencia y episodios de nocturia por 24 horas, y volumen evacuado por micción. También se medirá el cambio desde el inicio hasta cada visita del estudio en cada variable de eficacia. Un criterio de valoración secundario adicional es el cambio desde el inicio hasta la visita final en la Percepción del paciente de la condición de la escalera (PPBC) para evaluar la satisfacción subjetiva de los pacientes con los medicamentos de tratamiento en las condiciones de la vejiga. En este ensayo se utilizará un diario de papel.
2. Los eventos adversos (EA) se evalúan en todas las visitas. Los criterios de valoración de seguridad son la incidencia y la gravedad de los EA, y los cambios desde el inicio hasta el final del tratamiento en los signos vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica) y las pruebas de laboratorio (hematología, bioquímica y análisis de orina).
3. Para determinar los factores predictivos del resultado del tratamiento utilizando datos demográficos iniciales (ej. comorbilidad, edad, etc.) y hallazgos del estudio urodinámico.

PPIUS (Escala de percepción de la intensidad de la urgencia del paciente):

0. Sin urgencia, no sentí necesidad de vaciar mi vejiga, pero lo hice por otras razones.

1. Urgencia leve, podía posponer la micción todo el tiempo que fuera necesario, sin temor a orinarme.
2. Urgencia moderada, podía posponer la micción por un corto tiempo, sin temor a orinarme.
3. Urgencia severa, podía posponer la micción, pero tenía que correr al baño para no mojarme.
4. Incontinencia de urgencia, se me escurrió antes de llegar al baño.

Percepción del paciente de la condición de la escalera (PPBC):

¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe mejor la condición de su vejiga en este momento? 0: La afección de mi vejiga no me causa ningún problema.

1. Mi condición de la vejiga me causa algunos problemas menores.
2. Mi condición de la vejiga me causa algunos problemas menores.
3. Mi condición de la vejiga me causa (algunos) problemas moderados.
4. Mi condición de la vejiga me causa problemas graves.
5. Mi condición de la vejiga me causa muchos problemas graves.

Evaluación de la seguridad:

Las evaluaciones de seguridad incluyeron el informe de eventos adversos (EA, todos los signos y síntomas desfavorables observados desde el inicio del período de preinclusión hasta el final del período de seguimiento). La exacerbación de los síntomas de OAB no se definió como AA en este estudio clínico.

Tamaño de la muestra: 574 pacientes en dos años Justificación: El tamaño de la muestra para este estudio se basó en los resultados de un estudio de fase III de 12 semanas (178-CL-074). En el estudio 074, el análisis de los respondedores para la reducción de los episodios de urgencia para una diferencia mínima importante de 1,54 episodios fue del 47,1 % en el grupo M25 y del 57,7 % en el grupo M50. En este ISR, el criterio principal de valoración de la eficacia es el porcentaje de pacientes con un cambio desde el inicio hasta la visita final en los episodios de urgencia por 24 horas en 2 o más. Se supone que la tasa de respuesta es del 60 % en el grupo M50 y del 45 % en el grupo M25. El número de pacientes por grupo necesario para demostrar superioridad al primer grupo (mirabegrón 25 mg durante 12 semanas) sería de 244 con un nivel de significación bilateral del 5% y una potencia del 90%. Suponiendo una tasa de abandono del 15 % durante el período de tratamiento, se inscribirán 287 sujetos por grupo para la aleatorización.

Resultados previstos:

Los resultados de este estudio demostrarán que:

1. Mirabegron 25 mg una vez al día durante 12 semanas es eficaz y seguro en el tratamiento de pacientes con vejiga hiperactiva (grupo 1).
2. Mirabegron 50 mg es eficaz para mejorar los síntomas de VH cuando la eficacia terapéutica de la dosis de 25 mg de mirabegron durante 4 semanas es subóptima (grupo 2)
3. Los investigadores intentarán buscar factores predictivos para los respondedores a 25 mg de mirabegron solo, escalando a 50 mg de mirabegron, en función de los resultados del estudio demográfico y urodinámico de referencia.