Efficacité thérapeutique et innocuité du traitement par Mirabegron chez les patients atteints du syndrome de la vessie hyperactive à Taïwan

Le syndrome de la vessie hyperactive (OAB) est défini comme le syndrome symptomatique avec fréquence et urgence avec ou sans incontinence d'urgence. L'hyperactivité vésicale affecte plus de 400 millions de personnes dans le monde et on estime qu'elle affecte environ 16 % de la population adulte en Europe et aux États-Unis. Dans les pays asiatiques, la prévalence de l'hyperactivité vésicale a été signalée comme étant de 6 % des hommes et des femmes âgés de ≥ 18 ans en Chine ; 12,2 % des hommes et des femmes en Corée ; 12,4 % des hommes et des femmes âgés de ≥ 40 ans au Japon ; et 21 à 25 % des femmes et 16,9 % des adultes vivant dans la communauté à Taïwan. Une autre étude a rapporté que la prévalence de l'hyperactivité vésicale chez les hommes adultes dans 11 pays asiatiques (Inde, Indonésie, Malaisie, Pakistan, Philippines, Singapour, Corée du Sud, Taïwan, Chine, Hong Kong et Thaïlande) était de 29,9 %.

Les antimuscariniques sont la pharmacothérapie de première ligne pour l'hyperactivité vésicale. Cependant, certains patients ont une réponse sous-optimale aux antimuscariniques et certains peuvent ressentir des effets indésirables, tels que bouche sèche ou constipation. Par conséquent, une forte proportion de patients arrêtent le traitement antimuscarinique, avec moins de 25 % restant sous traitement à 1 an. Il existe un besoin non satisfait de développer de nouveaux médicaments pour l'hyperactivité vésicale sans les effets indésirables gênants des agents antimuscariniques.

Les récepteurs β3-adrénergiques sont connus pour favoriser le stockage de l'urine dans la vessie en induisant une relaxation du détrusor dans les vessies animales et humaines. Chez l'homme, le récepteur β3-adrénergique est le sous-type de récepteur β prédominant dans la vessie. Les agonistes des récepteurs β3-adrénergiques détendent le muscle lisse du détrusor pendant la phase de stockage de la vessie et augmentent la capacité de la vessie sans s'accompagner de modifications de la pression mictionnelle, du volume résiduel ou de la contraction mictionnelle.

Mirabegron est le premier agoniste des récepteurs β3-adrénergiques à avoir été approuvé pour le traitement de l'hyperactivité vésicale. Les données de sécurité regroupées indiquent que la bouche sèche, principale cause d'arrêt du traitement par les antimuscariniques, survient avec une faible incidence avec le mirabegronc. Par conséquent, le mirabegron peut être une option thérapeutique intéressante pour les patients atteints d'hyperactivité vésicale.

De récents essais de phase III ont confirmé l'efficacité et l'innocuité du mirabegron dans le traitement de l'hyperactivité vésicale chez les Européens, les Australiens, les Nord-Américains, les Japonais et les Asiatiques. Il n'a pas encore été déterminé si le mirabegron 25 mg ou 50 mg doit être utilisé comme traitement de première intention de l'hyperactivité vésicale. La relation dose-efficacité entre 25 mg et 50 mg de mirabegron n'a pas encore été étudiée. Par conséquent, les enquêteurs ont mené cette étude post-commercialisation afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité entre le mirabegron 25 mg et 50 mg chez les Taïwanais présentant des symptômes d'hyperactivité vésicale.

Matériels et méthodes

Titre de l'étude : Efficacité thérapeutique et innocuité du Mirabegron, un agoniste des récepteurs β3-adrénergiques, pour les patients atteints du syndrome de la vessie hyperactive à Taïwan

Objectif principal : évaluer l'efficacité du Mirabegron 50 mg vs 25 mg chez des patients taïwanais

Objectif secondaire : évaluer la sécurité et la tolérance du Mirabegron 50 mg vs 25 mg chez les patients taïwanais

Autre objectif : étudier les facteurs prédictifs potentiels du résultat du traitement à l'aide de données démographiques de base (ex. Comorbidité, âge, etc.) et résultats d'études urodynamiques.

La randomisation sera réalisée à l'aide d'un schéma de randomisation généré par ordinateur (Cenduit GmbH, Allshwil, Suisse) avec stratification par site ; l'attribution aux groupes de traitement sur chaque site a été réalisée via un système de réponse interactif avec un coordinateur d'étude. Les visites d'étude ont eu lieu à la semaine 0 (visite 1 ; confirmation des critères d'éligibilité) ; Semaines 4, 8 et 12 (Visites 2, 3 et 4).

L'étude sera approuvée par le comité d'examen institutionnel de chaque site d'étude et menée conformément aux principes éthiques qui trouvent leur origine dans la Déclaration d'Helsinki, les bonnes pratiques cliniques, les directives de la Conférence internationale sur l'harmonisation et toutes les lois et réglementations applicables.

Critères d'évaluation de l'efficacité :

Critère(s) d'évaluation primaire(s) : Le pourcentage de patients présentant un changement de 2 ou plus entre les épisodes d'urgence par 24 heures ou plus entre la consultation de référence et la visite finale.

Critère(s) secondaire(s) :

1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité sont le changement entre le départ et la visite finale du score OABSS, l'échelle de perception du patient sur l'intensité de l'urgence (PPIUS), le nombre moyen d'épisodes de fréquence, d'épisodes d'incontinence urinaire, d'épisodes d'incontinence urgente et d'épisodes de nycturie par 24 heures, et la moyenne volume vidé par miction. Le changement entre le départ et chaque visite d'étude dans chaque variable d'efficacité sera également mesuré. Un critère d'évaluation secondaire supplémentaire est le changement entre la visite initiale et la visite finale dans la condition de perception du patient de l'échelle (PPBC) pour évaluer la satisfaction subjective des patients vis-à-vis des médicaments de traitement des affections de la vessie. Un journal papier sera utilisé dans cet essai.
2. Les événements indésirables (EI) sont évalués à toutes les visites. Les critères d'évaluation de l'innocuité sont l'incidence et la gravité des EI, ainsi que les modifications entre le début et la fin du traitement des signes vitaux (fréquence cardiaque, pressions artérielles systolique et diastolique) et des tests de laboratoire (hématologie, biochimie et analyse d'urine).
3. Pour déterminer les facteurs prédictifs du résultat du traitement à l'aide de données démographiques de base (ex. comorbidité, âge, etc.) et les résultats des études urodynamiques.

PPIUS (Patient Perception of Intensity of Urgency Scale) :

0. Pas d'urgence, je n'ai pas ressenti le besoin de vider ma vessie, mais je l'ai fait pour d'autres raisons.

1. Urgence légère, je pouvais reporter la miction aussi longtemps que nécessaire, sans crainte de me mouiller.
2. Urgence modérée, je pouvais différer la miction de quelques instants, sans crainte de me mouiller.
3. Urgence sévère, j'ai pu différer la miction, mais j'ai dû me précipiter aux toilettes pour ne pas me mouiller.
4. Incontinence par impériosité, j'ai fui avant d'atteindre les toilettes.

Perception du patient de l'état de l'échelle (PPBC):

Lequel des énoncés suivants décrit le mieux l'état de votre vessie en ce moment ? 0 : L'état de ma vessie ne me cause aucun problème.

1. Mon problème de vessie me cause quelques problèmes très mineurs.
2. Mon problème de vessie me cause quelques problèmes mineurs.
3. Mon état de vessie me cause (quelques) problèmes modérés.
4. Mon problème de vessie me cause de graves problèmes.
5. Mon problème de vessie me cause de nombreux problèmes graves.

Évaluation de sécurité:

Les évaluations de l'innocuité comprenaient la notification des événements indésirables (EI, tous les signes et symptômes défavorables observés depuis le début de la période de rodage jusqu'à la fin de la période de suivi). L'exacerbation des symptômes de l'hyperactivité vésicale n'a pas été définie comme un EI dans cette étude clinique.

Taille de l'échantillon : 574 patients en deux ans Justification : La taille de l'échantillon pour cette étude était basée sur les résultats d'une étude de phase III de 12 semaines (178-CL-074). Dans l'étude 074, l'analyse des répondeurs pour la réduction des épisodes d'urgence pour une différence importante minimale de 1,54 épisodes était de 47,1 % dans le groupe M25 et de 57,7 % dans le groupe M50. Dans cet ISR, le critère principal d'évaluation de l'efficacité est le pourcentage de patients dont le nombre d'épisodes d'urgence par 24 heures a été modifié par 2 ou plus entre la consultation de référence et la visite finale. Le taux de réponse est supposé être de 60 % dans le groupe M50 et de 45 % dans le groupe M25. Le nombre de patients par groupe nécessaire pour démontrer la supériorité au premier groupe (mirabegron 25 mg pendant 12 semaines) serait de 244 à un seuil de signification bilatéral de 5 % et une puissance de 90 %. En supposant un taux d'abandon de 15 % pendant la période de traitement, 287 sujets par groupe doivent être recrutés pour la randomisation.

Résultats attendus:

Les résultats de cette étude démontreront que :

1. Mirabegron 25 mg une fois par jour pendant 12 semaines est efficace et sûr dans le traitement des patients atteints d'hyperactivité vésicale (groupe 1).
2. Mirabegron 50 mg est efficace pour améliorer les symptômes de l'hyperactivité vésicale lorsque l'efficacité thérapeutique de la dose de mirabegron 25 mg pendant 4 semaines est sous-optimale (groupe 2)
3. Les enquêteurs essaieront de rechercher des facteurs prédictifs pour les répondeurs au mirabegron 25 mg seul, passant au mirabegron 50 mg, sur la base des données démographiques de base et des résultats de l'étude urodynamique,