Terapeutisk effekt og sikkerhed af Mirabegron-behandling på patienter med overaktiv blæresyndrom i Taiwan

Overaktiv blæresyndrom (OAB) er defineret som symptomsyndromet med hyppighed og haster med eller uden hasteinkontinens. OAB påvirker mere end 400 millioner mennesker verden over og er blevet anslået at påvirke omkring 16 % af den voksne befolkning i hele Europa og USA. I asiatiske lande er prævalensen af ​​OAB blevet rapporteret til at være 6 % af mænd og kvinder i alderen ≥18 år i Kina; 12,2 % af mænd og kvinder i Korea; 12,4 % af mænd og kvinder i alderen ≥40 år i Japan; og 21 til 25 % af kvinderne og 16,9 % af de voksne i lokalsamfundet i Taiwan. En anden undersøgelse rapporterede, at forekomsten af ​​OAB blandt voksne mænd i 11 asiatiske lande (Indien, Indonesien, Malaysia, Pakistan, Filippinerne, Singapore, Sydkorea, Taiwan, Kina, Hong Kong og Thailand) var 29,9 %.

Antimuskarinika er førstelinjefarmakoterapi til OAB. Nogle patienter har dog en suboptimal respons på antimuskarinika, og nogle kan opleve bivirkninger, såsom mundtørhed eller forstoppelse. Derfor ophører en høj andel af patienterne med antimuskarinbehandling, med mindre end 25 % tilbage i behandling efter 1 år. Der er et udækket behov for at udvikle nye lægemidler til OAB uden de generende bivirkninger af antimuskarine midler.

β3-adrenerge receptorer er kendt for at fremme urinopbevaring i blæren ved at inducere detrusorafslapning i dyre- og menneskeblærer. Hos mennesker er β3-adrenoceptoren den dominerende β-receptorundertype i urinblæren. β3-adrenoceptoragonister afslapper detrusorens glatte muskel under blæreopbevaringsfasen og øger blærekapaciteten uden ledsagende ændringer i vandladningstryk, resterende volumen eller tømningskontraktion.

Mirabegron er den første β3-adrenoceptoragonist, der er blevet godkendt til behandling af OAB. Samlede sikkerhedsdata indikerer, at mundtørhed, hovedårsagen til seponering af behandling med antimuskarine midler, forekommer med lav forekomst med mirabegronc. Derfor kan mirabegron være en værdifuld behandlingsmulighed for patienter med OAB.

Nylige fase III forsøg har bekræftet effektiviteten og sikkerheden af ​​mirabegron i behandlingen af ​​OAB hos europæere, australiere, nordamerikanere, japanere og asiater. Hvorvidt mirabegron 25mg eller 50mg skal anvendes som førstelinjebehandling for OAB er endnu ikke fastlagt. Dosiseffektivitetsforholdet mellem 25 mg og 50 mg mirabegron er heller ikke blevet undersøgt endnu. Derfor har efterforskere udført denne post-marketing undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden mellem mirabegron 25 mg og 50 mg hos taiwanske mennesker med symptomer på OAB.

Materialer og metoder

Studietitel: Terapeutisk effektivitet og sikkerhed af Mirabegron, en β3-adrenoceptoragonist, til patienter med overaktivt blæresyndrom i Taiwan

Primært mål: at evaluere effekten af ​​Mirabegron 50 mg vs. 25 mg hos taiwanesiske patienter

Sekundært mål: at vurdere sikkerhed og tolerabilitet af Mirabegron 50 mg vs. 25 mg hos taiwanske patienter

Andet mål: at undersøge potentielle prædiktive faktorer for behandlingsresultat ved hjælp af demografisk baseline (f. Komorbiditet, alder osv.) og urodynamiske undersøgelsesresultater.

Randomisering vil blive udført ved hjælp af et computergenereret randomiseringsskema (Cenduit GmbH, Allshwil, Schweiz) med stratificering efter sted; allokering til behandlingsgrupper på hvert sted blev opnået via et interaktivt responssystem med en undersøgelseskoordinator. Studiebesøg fandt sted i uge 0 (besøg 1; bekræftelse af berettigelseskriterier); Uge 4, 8 og 12 (besøg 2, 3 og 4).

Undersøgelsen vil blive godkendt af det institutionelle bedømmelsesudvalg på hvert undersøgelsessted og udført i overensstemmelse med de etiske principper, der har deres oprindelse i Helsinki-erklæringen, god klinisk praksis, retningslinjer for international konference om harmonisering og alle gældende love og regler.

Effektivitetsslutpunkter:

Primære endepunkter: Procentdelen af ​​patienter med en ændring fra baseline til det sidste besøg i akutte episoder pr. 24 timer med 2 eller mere.

Sekundære endepunkter:

1. Sekundære effekt-endepunkter er ændring fra baseline til det sidste besøg i OABSS-score, Patient Perception on Intensity of Urgency Scale (PPIUS), gennemsnitligt antal frekvensepisoder, urininkontinensepisoder, urgency-inkontinensepisoder og nocturi-episoder pr. 24 timer og gennemsnitlig volumen tømt pr. vandladning. Ændring fra baseline til hvert studiebesøg i hver effektvariabel vil også blive målt. Et yderligere sekundært endepunkt er ændring fra baseline til sidste besøg i Patient Perception of the Ladder Condition (PPBC) for at vurdere patienters subjektive tilfredshed med behandlingslægemidler på blæretilstande. Papirdagbog vil blive brugt i dette forsøg.
2. Uønskede hændelser (AE'er) vurderes ved alle besøg. Sikkerhedsendepunkter er forekomst og sværhedsgrad af AE'er og ændringer fra baseline til slutningen af ​​behandlingen i vitale tegn (puls, systolisk og diastolisk blodtryk) og laboratorietests (hæmatologi, biokemi og urinanalyse).
3. For at bestemme de prædiktive faktorer for behandlingsresultat ved hjælp af baseline demografi (f.eks. komorbiditet, alder osv.) og urodynamiske undersøgelsesresultater.

PPIUS (Patient Perception of Intensity of Urgency Scale):

0. Det hastede ikke, jeg følte intet behov for at tømme blæren, men gjorde det af andre årsager.

1. Mildt hastende, jeg kunne udsætte tømning så længe som nødvendigt, uden frygt for at blive våd.
2. Moderat hastende, jeg kunne udsætte tømningen et kort stykke tid uden frygt for at blive våd.
3. Svært hastende, jeg kunne udsætte tømningen, men måtte skynde mig på toilettet for ikke at våde mig selv.
4. Urge-inkontinens, jeg lækkede, før jeg nåede toilettet.

Patientopfattelse af stigen tilstand (PPBC):

Hvilket af følgende udsagn beskriver bedst din blæretilstand i øjeblikket? 0: Min blæretilstand giver mig ingen problemer overhovedet.

1. Min blæretilstand giver mig nogle meget små problemer.
2. Min blæretilstand giver mig nogle mindre problemer.
3. Min blæretilstand giver mig (nogle) moderate problemer.
4. Min blæretilstand giver mig alvorlige problemer.
5. Min blæretilstand giver mig mange alvorlige problemer.

Sikkerhedsvurdering:

Sikkerhedsvurderinger omfattede rapportering af uønskede hændelser (AE'er, alle ugunstige tegn og symptomer observeret fra starten af ​​indkøringsperioden til slutningen af ​​opfølgningsperioden). Forværring af symptomerne på OAB blev ikke defineret som en AE i denne kliniske undersøgelse.

Prøvestørrelse: 574 patienter inden for to år Begrundelse: Prøvestørrelsen for denne undersøgelse var baseret på resultater fra et 12-ugers fase III-studie (178-CL-074). I 074-undersøgelsen var responder-analysen for reduktion af akutte episoder for minimum vigtig forskel på 1,54 episoder 47,1 % i M25-gruppen og 57,7 % i M50-gruppen. I denne ISR er det primære effektmål procentdelen af ​​patienter med en ændring fra baseline til det sidste besøg i akutte episoder pr. 24 timer med 2 eller mere. Svarprocenten antages at være 60 % i M50-gruppen og 45 % i M25-gruppen. Antallet af patienter pr. gruppe, der er nødvendigt for at demonstrere overlegenhed i forhold til den første gruppe (mirabegron 25 mg i 12 uger) ville være 244 ved et tosidet signifikansniveau på 5 % og kraft på 90 %. Forudsat et frafald på 15 % i behandlingsperioden, skal 287 forsøgspersoner pr. gruppe tilmeldes randomisering.

Forventede resultater:

Resultaterne af denne undersøgelse vil vise, at:

1. Mirabegron 25 mg én gang dagligt i 12 uger er effektivt og sikkert til behandling af patienter med OAB (gruppe 1).
2. Mirabegron 50mg er effektivt til at forbedre OAB-symptomer, når den terapeutiske effekt af dosis på 25mg mirabegron i 4 uger er suboptimal (gruppe 2)
3. Efterforskere vil forsøge at søge efter prædiktive faktorer for respondere på mirabegron 25mg alene, eskalerende til mirabegron 50mg, baseret på baseline demografi og urodynamiske undersøgelsesresultater.