Терапевтическая эффективность и безопасность лечения мирабегроном у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря в Тайване

Синдром гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) определяется как синдром симптомов с частыми и ургентными позывами с ургентным недержанием мочи или без него. ГАМП поражает более 400 миллионов человек во всем мире и, по оценкам, затрагивает около 16% взрослого населения Европы и США. Сообщается, что в азиатских странах распространенность ГАМП составляет 6% мужчин и женщин в возрасте ≥18 лет в Китае; 12,2% мужчин и женщин в Корее; 12,4% мужчин и женщин в возрасте ≥40 лет в Японии; и от 21 до 25% женщин и 16,9% взрослых, проживающих в общинах, на Тайване. В другом исследовании сообщалось, что распространенность ГАМП среди взрослых мужчин в 11 азиатских странах (Индия, Индонезия, Малайзия, Пакистан, Филиппины, Сингапур, Южная Корея, Тайвань, Китай, Гонконг и Таиланд) составила 29,9%.

Антимускариновые препараты являются фармакотерапией первой линии при ГАМП. Однако у некоторых пациентов наблюдается субоптимальный ответ на антимускариновые препараты, а у некоторых могут возникать побочные эффекты, такие как сухость во рту или запор. Таким образом, большая часть пациентов прекращает антимускариновую терапию, и менее 25% продолжают лечение через 1 год. Существует неудовлетворенная потребность в разработке новых препаратов для лечения ГАМП без неприятных побочных эффектов антимускариновых препаратов.

Известно, что β3-адренорецепторы способствуют накоплению мочи в мочевом пузыре, вызывая расслабление детрузора в мочевом пузыре животных и человека. У человека β3-адренорецепторы являются преобладающим подтипом β-рецепторов в мочевом пузыре. Агонисты β3-адренорецепторов расслабляют гладкую мускулатуру детрузора во время фазы накопления мочевого пузыря и увеличивают емкость мочевого пузыря без сопутствующих изменений давления мочеиспускания, остаточного объема или сокращения мочеиспускания.

Мирабегрон — первый агонист β3-адренорецепторов, одобренный для лечения ГАМП. Объединенные данные по безопасности указывают на то, что сухость во рту, основная причина прекращения лечения антимускариновыми препаратами, редко возникает при применении мирабегрона. Следовательно, мирабегрон может быть ценным вариантом лечения пациентов с ГАМП.

Недавние испытания фазы III подтвердили эффективность и безопасность мирабегрона при лечении ГАМП у европейцев, австралийцев, североамериканцев, японцев и азиатов. До сих пор не определено, следует ли использовать мирабегрон 25 мг или 50 мг в качестве терапии первой линии при ГАМП. Взаимосвязь эффективности дозы между 25 мг и 50 мг мирабегрона также еще не исследовалась. Таким образом, исследователи провели это постмаркетинговое исследование, чтобы оценить эффективность и безопасность мирабегрона в дозах 25 мг и 50 мг у тайваньцев с симптомами ГАМП.

Материалы и методы

Название исследования: Терапевтическая эффективность и безопасность мирабегрона, агониста β3-адренорецепторов, у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря на Тайване

Основная цель: оценить эффективность мирабегрона 50 мг по сравнению с 25 мг у тайваньских пациентов.

Вторичная цель: оценить безопасность и переносимость мирабегрона 50 мг против 25 мг у тайваньских пациентов.

Другая цель: изучить потенциальные прогностические факторы исхода лечения, используя базовые демографические данные (напр. Сопутствующая патология, возраст и др.) и данные уродинамического исследования.

Рандомизация будет осуществляться с использованием компьютерной схемы рандомизации (Cenduit GmbH, Allshwil, Швейцария) со стратификацией по сайтам; распределение по группам лечения в каждом центре осуществлялось с помощью интерактивной системы ответов с координатором исследования. Учебные визиты проводились на неделе 0 (посещение 1; подтверждение критериев приемлемости); Недели 4, 8 и 12 (посещения 2, 3 и 4).

Исследование будет одобрено институциональным наблюдательным советом каждого исследовательского центра и будет проводиться в соответствии с этическими принципами, которые берут свое начало в Хельсинкской декларации, надлежащей клинической практике, руководствах Международной конференции по гармонизации и всех применимых законах и правилах.

Конечные точки эффективности:

Первичная конечная точка (ы): процент пациентов с изменением количества эпизодов императивных позывов за 24 часа по сравнению с исходным уровнем к последнему визиту на 2 или более.

Вторичная конечная точка(и):

1. Вторичными конечными точками эффективности являются изменение показателя OABSS по сравнению с исходным уровнем до последнего визита, шкала восприятия пациентом интенсивности неотложных позывов (PPIUS), среднее число эпизодов частоты, эпизодов недержания мочи, эпизодов императивного недержания мочи и эпизодов ноктурии за 24 часа, а также среднее значение объем, выделяемый за одно мочеиспускание. Также будет измеряться изменение каждой переменной эффективности по сравнению с исходным уровнем по сравнению с каждым визитом исследования. Дополнительной вторичной конечной точкой является изменение от исходного уровня к последнему посещению в Восприятии пациентом состояния лестницы (PPBC) для оценки субъективной удовлетворенности пациентов лечебными препаратами при состояниях мочевого пузыря. Бумажный дневник будет использоваться в этом испытании.
2. Нежелательные явления (НЯ) оцениваются во время всех посещений. Конечными точками безопасности являются частота и тяжесть НЯ, а также изменения показателей жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление) и лабораторных тестов (гематология, биохимия и анализ мочи) по сравнению с исходным уровнем до конца лечения.
3. Чтобы определить прогностические факторы исхода лечения, используя базовые демографические данные (напр. сопутствующие заболевания, возраст и др.) и данные уродинамического исследования.

PPIUS (шкала восприятия пациентом интенсивности срочности):

0. Нет срочности, я не чувствовал необходимости опорожнить мочевой пузырь, но сделал это по другим причинам.

1. Легкая срочность, я мог откладывать мочеиспускание столько, сколько необходимо, не опасаясь обмочиться.
2. Умеренная срочность, я мог ненадолго отложить мочеиспускание, не опасаясь обмочиться.
3. Сильная срочность, я могла отложить мочеиспускание, но мне пришлось бежать в туалет, чтобы не обмочиться.
4. Призыв к недержанию, я подтекал, не дойдя до туалета.

Восприятие пациентом состояния лестницы (PPBC):

Какое из следующих утверждений лучше всего описывает состояние вашего мочевого пузыря в данный момент? 0: Мое состояние мочевого пузыря вообще не вызывает у меня никаких проблем.

1. Мое состояние мочевого пузыря вызывает у меня очень незначительные проблемы.
2. Мое состояние мочевого пузыря вызывает у меня небольшие проблемы.
3. Мое состояние мочевого пузыря вызывает у меня (некоторые) умеренные проблемы.
4. Мое состояние мочевого пузыря вызывает у меня серьезные проблемы.
5. Мое состояние мочевого пузыря вызывает у меня много серьезных проблем.

Анализ безопасности:

Оценка безопасности включала сообщения о нежелательных явлениях (НЯ, все неблагоприятные признаки и симптомы, наблюдаемые с начала вводного периода до конца периода наблюдения). Обострение симптомов ГАМП не было определено как НЯ в этом клиническом исследовании.

Размер выборки: 574 пациента в течение двух лет. Обоснование. Размер выборки для этого исследования основан на результатах 12-недельного исследования фазы III (178-CL-074). В исследовании 074 анализ респондеров на снижение количества эпизодов императивных позывов при минимально значимой разнице в 1,54 эпизода составил 47,1% в группе М25 и 57,7% в группе М50. В этом ISR первичная конечная точка эффективности представляет собой процент пациентов с изменением по сравнению с исходным уровнем к последнему посещению эпизодов императивных позывов за 24 часа на 2 или более. Предполагается, что частота ответов составляет 60% в группе M50 и 45% в группе M25. Количество пациентов в группе, необходимое для демонстрации превосходства над первой группой (мирабегрон 25 мг в течение 12 недель), будет равно 244 при двустороннем уровне значимости 5% и мощности 90%. Предполагая, что показатель отсева 15% в течение периода лечения, 287 субъектов в группе должны быть зачислены для рандомизации.

Ожидаемые результаты:

Результаты этого исследования продемонстрируют, что:

1. Мирабегрон 25 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель эффективен и безопасен при лечении больных ГАМП (1-я группа).
2. Мирабегрон в дозе 50 мг эффективен для облегчения симптомов ГАМП, когда терапевтическая эффективность мирабегрона в дозе 25 мг в течение 4 недель субоптимальна (группа 2).
3. Исследователи попытаются найти прогностические факторы для респондентов, ответивших только на мирабегрон в дозе 25 мг, с переходом на мирабегрон в дозе 50 мг, основываясь на исходных демографических данных и результатах уродинамического исследования.