Therapeutische werkzaamheid en veiligheid van behandeling met Mirabegron bij patiënten met het overactieve blaassyndroom in Taiwan

Overactieve blaassyndroom (OAB) wordt gedefinieerd als het symptoomsyndroom met frequentie en aandrang met of zonder aandrangincontinentie. OAB treft wereldwijd meer dan 400 miljoen mensen en naar schatting ongeveer 16% van de volwassen bevolking in Europa en de VS. In Aziatische landen is de prevalentie van OAB naar verluidt 6% van de mannen en vrouwen van ≥18 jaar in China; 12,2% van de mannen en vrouwen in Korea; 12,4% van de mannen en vrouwen van ≥40 jaar in Japan; en 21 tot 25% van de vrouwen en 16,9% van de in gemeenschap wonende volwassenen in Taiwan. Een andere studie meldde dat de prevalentie van OAB onder volwassen mannen in 11 Aziatische landen (India, Indonesië, Maleisië, Pakistan, Filippijnen, Singapore, Zuid-Korea, Taiwan, China, Hong Kong en Thailand) 29,9% was.

Antimuscarinica zijn eerstelijns farmacotherapie voor OAB. Sommige patiënten reageren echter suboptimaal op antimuscarinica en sommige kunnen bijwerkingen ervaren, zoals een droge mond of obstipatie. Daarom staakt een groot deel van de patiënten de antimuscarinetherapie, waarbij minder dan 25% na 1 jaar nog in behandeling is. Er is een onvervulde behoefte om nieuwe geneesmiddelen voor OAB te ontwikkelen zonder de hinderlijke nadelige effecten van antimuscarinica.

Van β3-adrenerge receptoren is bekend dat ze de opslag van urine in de blaas bevorderen door detrusorrelaxatie te induceren in de blazen van dieren en mensen. Bij mensen is de β3-adrenoceptor het overheersende β-receptorsubtype in de urineblaas. β3-adrenoceptoragonisten ontspannen de gladde spier van de detrusor tijdens de blaasopslagfase en verhogen de blaascapaciteit zonder dat dit gepaard gaat met veranderingen in de mictiedruk, het restvolume of de mictiecontractie.

Mirabegron is de eerste β3-adrenoceptoragonist die is goedgekeurd voor de behandeling van OAB. Uit gepoolde veiligheidsgegevens blijkt dat een droge mond, de belangrijkste oorzaak van stopzetting van de behandeling met antimuscarinemiddelen, met mirabegronc in lage incidentie voorkomt. Daarom kan mirabegron een waardevolle behandelingsoptie zijn voor patiënten met OAB.

Recente fase III-onderzoeken hebben de werkzaamheid en veiligheid van mirabegron bij de behandeling van OAB bij Europeanen, Australiërs, Noord-Amerikanen, Japanners en Aziaten bevestigd. Of mirabegron 25 mg of 50 mg moet worden gebruikt als eerstelijnsbehandeling voor OAB is nog niet vastgesteld. Ook de dosis-effectiviteitsrelatie tussen 25 mg en 50 mg mirabegron is nog niet onderzocht. Daarom hebben onderzoekers dit postmarketingonderzoek uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid tussen mirabegron 25 mg en 50 mg te evalueren bij Taiwanese mensen met symptomen van OAB.

Materialen en methodes

Studietitel: Therapeutische werkzaamheid en veiligheid van Mirabegron, een β3-adrenoceptoragonist, voor patiënten met het overactieve blaassyndroom in Taiwan

Primaire doelstelling: het evalueren van de werkzaamheid van Mirabegron 50 mg versus 25 mg bij Taiwanese patiënten

Secundair doel: de veiligheid en verdraagbaarheid van Mirabegron 50 mg versus 25 mg bij Taiwanese patiënten beoordelen

Andere doelstelling: het onderzoeken van mogelijke voorspellende factoren van het behandelresultaat met behulp van demografische basislijn (bijv. Comorbiditeit, leeftijd, etc.) en urodynamische onderzoeksresultaten.

Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een computergegenereerd randomisatieschema (Cenduit GmbH, Allshwil, Zwitserland) met stratificatie per locatie; toewijzing aan behandelingsgroepen op elke locatie gebeurde via een interactief responssysteem met een studiecoördinator. Studiebezoeken vonden plaats in week 0 (bezoek 1; bevestiging van geschiktheidscriteria); Week 4, 8 en 12 (bezoeken 2, 3 en 4).

De studie zal worden goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van elke onderzoekslocatie en worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki, Good Clinical Practice, richtlijnen van de Internationale Conferentie over Harmonisatie en alle toepasselijke wet- en regelgeving.

Werkzaamheid Eindpunten:

Primair eindpunt(en): Het percentage patiënten met een verandering van baseline tot het laatste bezoek in de urgentie-episodes per 24 uur met 2 of meer.

Secundaire eindpunt(en):

1. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid zijn verandering vanaf baseline tot het laatste bezoek in OABSS-score, patiëntperceptie op Intensity of Urgency Scale (PPIUS), gemiddeld aantal frequentie-episodes, urine-incontinentie-episodes, urgentie-incontinentie-episodes en nocturie-episodes per 24 uur, en gemiddelde geplastificeerd volume per mictie. Verandering vanaf baseline tot elk studiebezoek in elke werkzaamheidsvariabele zal ook worden gemeten. Een bijkomend secundair eindpunt is verandering van baseline tot laatste bezoek in de patiëntperceptie van de ladderaandoening (PPBC) om de subjectieve tevredenheid van patiënten over behandelingsmedicijnen voor blaasaandoeningen te beoordelen. Bij deze proef wordt gebruik gemaakt van een papieren dagboek.
2. Bij alle bezoeken worden bijwerkingen beoordeeld. Veiligheidseindpunten zijn incidentie en ernst van AE's, en veranderingen vanaf de basislijn tot het einde van de behandeling in vitale functies (hartslag, systolische en diastolische bloeddruk) en laboratoriumtests (hematologie, biochemie en urineonderzoek).
3. Om de voorspellende factoren van het behandelresultaat te bepalen met behulp van demografische basislijn (bijv. comorbiditeit, leeftijd, etc.) en bevindingen van urodynamisch onderzoek.

PPIUS (Patiëntperceptie van intensiteit van urgentieschaal):

0. Geen urgentie, ik voelde geen behoefte om mijn blaas te legen, maar deed het om andere redenen.

1. Milde urgentie, ik kon het plassen zo lang als nodig uitstellen, zonder bang te zijn mezelf nat te maken.
2. Matige urgentie, ik kon het plassen even uitstellen, zonder bang te hoeven zijn om mezelf nat te maken.
3. Ernstige urgentie, ik kon het plassen uitstellen, maar moest me naar het toilet haasten om mezelf niet nat te maken.
4. Urge-incontinentie, ik lekte voordat ik het toilet bereikte.

Patiëntperceptie van de ladderaandoening (PPBC):

Welke van de volgende uitspraken beschrijft uw blaasaandoening op dit moment het beste? 0: Ik heb helemaal geen last van mijn blaasaandoening.

1. Mijn blaasaandoening veroorzaakt enkele zeer kleine problemen.
2. Mijn blaasaandoening bezorgt me wat kleine problemen.
3. Mijn blaasaandoening bezorgt mij (enige) matige problemen.
4. Mijn blaasaandoening bezorgt me ernstige problemen.
5. Mijn blaasaandoening bezorgt me veel ernstige problemen.

Veiligheidsbeoordeling:

Veiligheidsbeoordelingen omvatten het melden van ongewenste voorvallen (AE's, alle ongunstige tekenen en symptomen waargenomen vanaf het begin van de inloopperiode tot het einde van de follow-upperiode). Verergering van de symptomen van OAB werd in deze klinische studie niet gedefinieerd als een bijwerking.

Steekproefomvang: 574 patiënten binnen twee jaar Motivering:De steekproefomvang voor dit onderzoek was gebaseerd op de resultaten van een 12 weken durend fase III-onderzoek (178-CL-074). In de 074-studie was de responderanalyse voor vermindering van urgentie-episodes voor minimaal belangrijk verschil van 1,54 episodes 47,1% in de M25-groep en 57,7% in de M50-groep. In deze ISR is het primaire eindpunt voor de werkzaamheid het percentage patiënten met een verandering van de baseline tot het laatste bezoek in de urgentie-episodes per 24 uur met 2 of meer. Het responspercentage wordt verondersteld 60% te zijn in de M50-groep en 45% in de M25-groep. Het aantal patiënten per groep dat nodig is om superioriteit ten opzichte van de eerste groep (mirabegron 25 mg gedurende 12 weken) aan te tonen, zou 244 zijn bij een tweezijdig significantieniveau van 5% en power van 90%. Uitgaande van een uitvalpercentage van 15% tijdens de behandelingsperiode, moeten 287 proefpersonen per groep worden ingeschreven voor randomisatie.

Verwachte resultaten:

De resultaten van deze studie zullen aantonen dat:

1. Mirabegron 25 mg eenmaal daags gedurende 12 weken is effectief en veilig bij de behandeling van patiënten met OAB (groep 1).
2. Mirabegron 50 mg is effectief bij het verbeteren van OAB-symptomen wanneer de therapeutische werkzaamheid van de dosis van 25 mg mirabegron gedurende 4 weken suboptimaal is (groep 2)
3. Onderzoekers zullen proberen te zoeken naar voorspellende factoren voor responders op alleen mirabegron 25 mg, oplopend naar mirabegron 50 mg, op basis van de demografische basisgegevens en bevindingen van het urodynamische onderzoek.