Efficacia terapeutica e sicurezza del trattamento con Mirabegron su pazienti con sindrome della vescica iperattiva a Taiwan

La sindrome della vescica iperattiva (OAB) è definita come la sindrome sintomatica con frequenza e urgenza con o senza incontinenza da urgenza. L'OAB colpisce più di 400 milioni di persone in tutto il mondo e si stima che colpisca circa il 16% della popolazione adulta in Europa e negli Stati Uniti. Nei paesi asiatici, la prevalenza di OAB è stata segnalata per essere il 6% di uomini e donne di età ≥18 anni in Cina; 12,2% di uomini e donne in Corea; 12,4% di uomini e donne di età ≥40 anni in Giappone; e dal 21 al 25% delle donne e il 16,9% degli adulti residenti in comunità a Taiwan. Un altro studio ha riportato che la prevalenza di OAB tra gli uomini adulti in 11 paesi asiatici (India, Indonesia, Malesia, Pakistan, Filippine, Singapore, Corea del Sud, Taiwan, Cina, Hong Kong e Tailandia) era del 29,9%.

Gli antimuscarinici sono la farmacoterapia di prima linea per l'OAB. Tuttavia, alcuni pazienti hanno una risposta subottimale agli antimuscarinici e alcuni possono manifestare effetti avversi, come secchezza delle fauci o costipazione. Pertanto, un'elevata percentuale di pazienti interrompe la terapia antimuscarinica, con meno del 25% che rimane in trattamento a 1 anno. C'è un'esigenza insoddisfatta di sviluppare nuovi farmaci per la rubrica fuori rete senza i fastidiosi effetti avversi degli agenti antimuscarinici.

È noto che i recettori β3-adrenergici promuovono l'immagazzinamento dell'urina nella vescica inducendo il rilassamento detrusoriale nelle vesciche animali e umane. Negli esseri umani, il β3-adrenergico è il sottotipo di β-recettore predominante nella vescica urinaria. Gli agonisti dei β3-adrenergici rilassano la muscolatura liscia detrusoriale durante la fase di stoccaggio della vescica e aumentano la capacità della vescica senza accompagnare cambiamenti nella pressione della minzione, nel volume residuo o nella contrazione della minzione.

Mirabegron è il primo agonista del β3-adrenergico ad essere stato approvato per il trattamento dell'OAB. I dati di sicurezza aggregati indicano che la secchezza delle fauci, la principale causa di interruzione del trattamento con agenti antimuscarinici, si verifica con bassa incidenza con mirabegronc. Pertanto, mirabegron può essere una valida opzione terapeutica per i pazienti con OAB.

Recenti studi di fase III hanno confermato l'efficacia e la sicurezza di mirabegron nel trattamento dell'OAB in europei, australiani, nordamericani, giapponesi e asiatici. Non è stato ancora determinato se mirabegron 25 mg o 50 mg debba essere utilizzato come trattamento di prima linea per la rubrica fuori rete. Anche la relazione dose-efficacia tra 25 mg e 50 mg di mirabegron non è stata ancora studiata. Pertanto, i ricercatori hanno condotto questo studio post-marketing al fine di valutare l'efficacia e la sicurezza tra mirabegron 25 mg e 50 mg nelle persone taiwanesi con sintomi di OAB.

Materiali e metodi

Titolo dello studio: Efficacia terapeutica e sicurezza di Mirabegron, un agonista del recettore β3-adrenergico, per i pazienti con sindrome della vescica iperattiva a Taiwan

Obiettivo primario: valutare l'efficacia di Mirabegron 50 mg vs 25 mg nei pazienti taiwanesi

Obiettivo secondario: valutare la sicurezza e la tollerabilità di Mirabegron 50 mg vs 25 mg nei pazienti taiwanesi

Altro obiettivo: indagare i potenziali fattori predittivi dell'esito del trattamento utilizzando dati demografici di base (es. Comorbidità, età, ecc.) e risultati dello studio urodinamico.

La randomizzazione sarà realizzata utilizzando uno schema di randomizzazione generato dal computer (Cenduit GmbH, Allshwil, Svizzera) con stratificazione per sito; l'assegnazione ai gruppi di trattamento in ciascun sito è stata effettuata tramite un sistema di risposta interattivo con un coordinatore dello studio. Le visite di studio si sono svolte alla settimana 0 (visita 1; conferma dei criteri di ammissibilità); Settimane 4, 8 e 12 (visite 2, 3 e 4).

Lo studio sarà approvato dal comitato di revisione istituzionale di ciascun sito di studio e condotto in conformità con i principi etici che hanno origine nella Dichiarazione di Helsinki, nella buona pratica clinica, nelle linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione e in tutte le leggi e i regolamenti applicabili.

Endpoint di efficacia:

Endpoint(i) primari: la percentuale di pazienti con una variazione dal basale alla visita finale negli episodi di urgenza per 24 ore di 2 o superiore.

Endpoint secondari:

1. Gli endpoint secondari di efficacia sono la variazione dal basale alla visita finale del punteggio OABSS, la percezione del paziente sulla scala di intensità dell'urgenza (PPIUS), il numero medio di episodi di frequenza, gli episodi di incontinenza urinaria, gli episodi di incontinenza da urgenza e gli episodi di nicturia nelle 24 ore e la media volume svuotato per minzione. Verrà misurata anche la variazione dal basale a ciascuna visita dello studio in ciascuna variabile di efficacia. Un ulteriore endpoint secondario è il cambiamento dal basale alla visita finale nella percezione della condizione della scala da parte del paziente (PPBC) per valutare la soddisfazione soggettiva dei pazienti dei farmaci terapeutici sulle condizioni della vescica. In questa prova verrà utilizzato un diario cartaceo.
2. Gli eventi avversi (EA) sono valutati a tutte le visite. Gli endpoint di sicurezza sono l'incidenza e la gravità degli eventi avversi e le variazioni dal basale alla fine del trattamento dei segni vitali (frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica e diastolica) e dei test di laboratorio (ematologia, biochimica e analisi delle urine).
3. Per determinare i fattori predittivi dell'esito del trattamento utilizzando dati demografici di base (es. comorbilità, età, ecc.) e risultati degli studi urodinamici.

PPIUS (Scala di percezione dell'intensità dell'urgenza da parte del paziente):

0. Nessuna urgenza, non ho sentito il bisogno di svuotare la vescica, ma l'ho fatto per altri motivi.

1. Lieve urgenza, potevo rimandare lo svuotamento finché necessario, senza paura di bagnarmi.
2. Moderata urgenza, potrei rimandare lo svuotamento per un breve periodo, senza paura di bagnarmi.
3. Grave urgenza, potevo rimandare lo svuotamento, ma dovevo correre in bagno per non bagnarmi.
4. Incontinenza da urgenza, ho perso prima di raggiungere il bagno.

Percezione del paziente della condizione della scala (PPBC):

Quale delle seguenti affermazioni descrive meglio la tua condizione della vescica al momento? 0: La mia condizione della vescica non mi causa alcun problema.

1. La mia condizione della vescica mi causa alcuni problemi molto minori.
2. La mia condizione della vescica mi causa alcuni problemi minori.
3. La mia condizione della vescica mi causa (alcuni) problemi moderati.
4. La mia condizione della vescica mi causa gravi problemi.
5. La mia condizione della vescica mi causa molti gravi problemi.

Valutazione della sicurezza:

Le valutazioni di sicurezza includevano la segnalazione di eventi avversi (EA, tutti i segni e sintomi sfavorevoli osservati dall'inizio del periodo di rodaggio fino alla fine del periodo di follow-up). L'esacerbazione dei sintomi della Rubrica offline non è stata definita come evento avverso in questo studio clinico.

Dimensione del campione: 574 pazienti in due anni Giustificazione: La dimensione del campione per questo studio era basata sui risultati di uno studio di fase III di 12 settimane (178-CL-074). Nello studio 074, l'analisi dei responder per la riduzione degli episodi di urgenza per una differenza minima importante di 1,54 episodi era del 47,1% nel gruppo M25 e del 57,7% nel gruppo M50. In questo ISR, l'end-point primario di efficacia è la percentuale di pazienti con una variazione dal basale alla visita finale negli episodi di urgenza per 24 ore di 2 o superiore. Si presume che il tasso di risposta sia del 60% nel gruppo M50 e del 45% nel gruppo M25. Il numero di pazienti per gruppo necessario per dimostrare la superiorità rispetto al primo gruppo (mirabegron 25 mg per 12 settimane) sarebbe 244 con un livello di significatività bilaterale del 5% e una potenza del 90%. Assumendo un tasso di abbandono del 15% durante il periodo di trattamento, 287 soggetti per gruppo devono essere arruolati per la randomizzazione.

Risultati aspettati:

I risultati di questo studio dimostreranno che:

1. Mirabegron 25 mg una volta al giorno per 12 settimane è efficace e sicuro nel trattamento di pazienti con OAB (gruppo 1).
2. Mirabegron 50 mg è efficace nel migliorare i sintomi della rubrica fuori rete quando l'efficacia terapeutica della dose di 25 mg di mirabegron per 4 settimane non è ottimale (gruppo 2)
3. Gli investigatori cercheranno di cercare fattori predittivi per i responder al solo mirabegron 25 mg, aumentando a mirabegron 50 mg, sulla base dei dati demografici di base e dei risultati dello studio urodinamico,