Mirabegron-hoidon terapeuttinen teho ja turvallisuus potilailla, joilla on yliaktiivisen virtsarakon oireyhtymä Taiwanissa

Yliaktiivisen virtsarakon oireyhtymä (OAB) määritellään oireyhtymäksi, jonka esiintymistiheys ja kiireellisyys joko kiireellisen inkontinenssin kanssa tai ilman sitä. OAB vaikuttaa yli 400 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti, ja sen on arvioitu vaikuttavan noin 16 prosenttiin aikuisväestöstä Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Aasian maissa OAB:n esiintyvyyden on raportoitu olevan 6 % yli 18-vuotiaista miehistä ja naisista Kiinassa; 12,2 % miehistä ja naisista Koreassa; 12,4 % miehistä ja naisista, joiden ikä on ≥ 40 vuotta Japanissa; ja 21-25 % naisista ja 16,9 % yhteisössä asuvista aikuisista Taiwanissa. Toinen tutkimus raportoi, että OAB:n esiintyvyys aikuisten miesten keskuudessa 11 Aasian maassa (Intia, Indonesia, Malesia, Pakistan, Filippiinit, Singapore, Etelä-Korea, Taiwan, Kiina, Hongkong ja Thaimaa) oli 29,9 %.

Antimuskariinilääkkeet ovat OAB:n ensisijainen farmakoterapia. Joidenkin potilaiden vaste antimuskariinilääkkeisiin ei kuitenkaan ole optimaalinen, ja joillain saattaa esiintyä haittavaikutuksia, kuten suun kuivumista tai ummetusta. Siksi suuri osa potilaista lopettaa antimuskariinihoidon, ja alle 25 % jää hoitoon vuoden kuluttua. On olemassa täyttämätön tarve kehittää uusia lääkkeitä OAB:tä varten ilman antimuskariiniaineiden häiritseviä haittavaikutuksia.

β3-adrenergisten reseptorien tiedetään edistävän virtsan varastoitumista virtsarakkoon indusoimalla detrusorin rentoutumista eläinten ja ihmisten virtsarakoissa. Ihmisillä β3-adrenoseptori on vallitseva β-reseptorin alatyyppi virtsarakossa. β3-adrenoseptoriagonistit rentouttavat detrusorin sileää lihasta virtsarakon varastointivaiheen aikana ja lisäävät virtsarakon kapasiteettia ilman mukana muutoksia virtsaamispaineessa, jäännöstilavuudessa tai tyhjennyssupistuksessa.

Mirabegron on ensimmäinen β3-adrenoseptoriagonisti, joka on hyväksytty OAB:n hoitoon. Yhdistetyt turvallisuustiedot osoittavat, että suun kuivumista, joka on tärkein syy antimuskariinilääkkeiden hoidon keskeyttämiseen, esiintyy harvoin mirabegroncilla. Siksi mirabegroni voi olla arvokas hoitovaihtoehto potilaille, joilla on OAB.

Viimeaikaiset vaiheen III tutkimukset ovat vahvistaneet mirabegronin tehon ja turvallisuuden OAB:n hoidossa eurooppalaisilla, australialaisilla, pohjoisamerikkalaisilla, japanilaisilla ja aasialaisilla. Vielä ei ole päätetty, pitäisikö mirabegronia 25 mg vai 50 mg käyttää OAB:n ensisijaisena hoitona. Annoksen tehokkuuden suhdetta 25 mg:n ja 50 mg:n mirabegronin välillä ei myöskään ole vielä tutkittu. Tästä syystä tutkijat ovat tehneet tämän markkinoille tulon jälkeisen tutkimuksen arvioidakseen mirabegronien 25–50 mg tehoa ja turvallisuutta taiwanilaisilla, joilla on OAB-oireita.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimuksen nimi: Mirabegronin, β3-adrenoseptoriagonistin, terapeuttinen tehokkuus ja turvallisuus potilaille, joilla on yliaktiivinen virtsarakon oireyhtymä Taiwanissa

Ensisijainen tavoite: arvioida Mirabegronin 50 mg vs. 25 mg tehoa taiwanilaisilla potilailla

Toissijainen tavoite: arvioida Mirabegron 50 mg vs 25 mg turvallisuutta ja siedettävyyttä taiwanilaisilla potilailla

Muu tavoite: tutkia mahdollisia hoidon tuloksia ennakoivia tekijöitä demografisten perustietojen (esim. Komorbiditeetti, ikä jne.) ja urodynaamiset tutkimustulokset.

Satunnaistaminen toteutetaan käyttämällä tietokoneella luotua satunnaistusjärjestelmää (Cenduit GmbH, Allshwil, Sveitsi) ja ositus paikan mukaan; jakaminen hoitoryhmiin kussakin paikassa suoritettiin interaktiivisen vastejärjestelmän avulla tutkimuskoordinaattorin kanssa. Opintovierailut tehtiin viikolla 0 (käynti 1; kelpoisuuskriteerien vahvistus); Viikot 4, 8 ja 12 (käynnit 2, 3 ja 4).

Tutkimuksen hyväksyy kunkin tutkimuspaikan laitosarviointilautakunta ja se suoritetaan Helsingin julistuksesta, hyvistä kliinisistä käytännöistä, kansainvälisen harmonisointikonferenssin ohjeista sekä kaikista sovellettavista laeista ja määräyksistä peräisin olevien eettisten periaatteiden mukaisesti.

Tehokkuuspäätepisteet:

Ensisijainen päätepiste(t): Niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden kiireelliset jaksot ovat muuttuneet lähtötasosta viimeiseen käyntiin 24 tunnin aikana 2 tai enemmän.

Toissijaiset päätepisteet:

1. Toissijaisia ​​tehokkuuden päätepisteitä ovat muutos lähtötilanteesta viimeiseen käyntiin OABSS-pisteissä, potilaan käsitys kiireellisyyden intensiteetistä (PPIUS), jaksojen keskimääräinen lukumäärä, virtsankarkailujaksot, kiireelliset inkontinenssijaksot ja nokturiajaksot 24 tunnin aikana ja keskiarvo. tyhjennetty tilavuus virtsaamista kohti. Myös muutos lähtötilanteesta jokaiseen tutkimuskäyntiin kussakin tehokkuusmuuttujassa mitataan. Toinen toissijainen päätepiste on muutos lähtötilanteesta viimeiseen käyntiin PPBC:ssä (Patient Perception of the ladder Condition), jotta voidaan arvioida potilaiden subjektiivista tyytyväisyyttä hoitolääkkeisiin virtsarakon tiloihin. Tässä kokeessa käytetään paperipäiväkirjaa.
2. Haittatapahtumat (AE) arvioidaan kaikilla käynneillä. Turvallisuuspäätepisteitä ovat haittavaikutusten ilmaantuvuus ja vakavuus sekä elintoimintojen (syke, systolinen ja diastolinen verenpaine) ja laboratoriotestien (hematologia, biokemia ja virtsaanalyysi) muutokset lähtötilanteesta hoidon päättymiseen.
3. Hoidon tuloksen ennustavien tekijöiden määrittäminen demografisten perustietojen (esim. komorbiditeetti, ikä jne.) ja urodynaamiset tutkimustulokset.

PPIUS (potilaan näkemys kiireellisyyden intensiteetistä):

0. Ei kiirettä, en tuntenut tarvetta tyhjentää rakkoani, mutta tein sen muista syistä.

1. Lievä kiireellinen, voisin lykätä tyhjennystä niin kauan kuin on tarpeen, ilman pelkoa kastumisestani.
2. Kohtalainen kiire, voisin lykätä tyhjennystä hetkeksi ilman pelkoa kastumisestani.
3. Vaikea kiire, voin lykätä tyhjennystä, mutta piti kiirehtiä wc:hen, jotta en kastuisi.
4. Urge inkontinenssi, vuodin ennen kuin saavuin wc: hen.

Potilaan käsitys tikkaiden tilasta (PPBC):

Mikä seuraavista väittämistä kuvaa virtsarakon tilaasi tällä hetkellä parhaiten? 0: Virtsarakon tila ei aiheuta minulle mitään ongelmia.

1. Virtsarakon tila aiheuttaa minulle hyvin pieniä ongelmia.
2. Virtsarakon tila aiheuttaa minulle pieniä ongelmia.
3. Virtsarakon tila aiheuttaa minulle (joitakin) kohtalaisia ​​ongelmia.
4. Virtsarakon tila aiheuttaa minulle vakavia ongelmia.
5. Virtsarakon tila aiheuttaa minulle monia vakavia ongelmia.

Turvallisuusarviointi:

Turvallisuusarvioinnit sisälsivät haittatapahtumien raportoinnin (haittatapahtumat, kaikki epäsuotuisat merkit ja oireet, jotka havaittiin sisäänajojakson alusta seurantajakson loppuun). OAB:n oireiden pahenemista ei määritelty AE:ksi tässä kliinisessä tutkimuksessa.

Otoskoko: 574 potilasta kahden vuoden sisällä Perustelut:Tämän tutkimuksen otoskoko perustui 12 viikkoa kestäneen III-vaiheen tutkimuksen (178-CL-074) tuloksiin. 074-tutkimuksessa reagoijien analyysi kiireellisten jaksojen vähentymisestä 1,54 jakson vähimmäiseron osalta oli 47,1 % M25-ryhmässä ja 57,7 % M50-ryhmässä. Tässä ISR:ssä ensisijainen tehon päätepiste on niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden kiireelliset jaksot ovat muuttuneet lähtötilanteesta viimeiseen käyntiin 24 tunnin aikana 2 tai enemmän. Vastausasteen oletetaan olevan 60 % M50-ryhmässä ja 45 % M25-ryhmässä. Potilaiden lukumäärä ryhmää kohti, joka tarvitaan osoittamaan paremmuus ensimmäiseen ryhmään nähden (mirabegroni 25 mg 12 viikon ajan), olisi 244, kun kaksipuolinen merkitsevyystaso on 5 % ja teho 90 %. Olettaen, että keskeyttäneiden osuus on 15 % hoitojakson aikana, 287 koehenkilöä ryhmää kohden otetaan mukaan satunnaistukseen.

Odotetut tulokset:

Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että:

1. Mirabegron 25 mg kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan on tehokas ja turvallinen OAB-potilaiden hoidossa (ryhmä 1).
2. Mirabegron 50 mg parantaa tehokkaasti OAB-oireita, kun 25 mg mirabegroniannoksen terapeuttinen teho 4 viikon ajan on suboptimaalinen (ryhmä 2)
3. Tutkijat yrittävät etsiä ennustavia tekijöitä niille, jotka reagoivat pelkkään mirabegroniin 25 mg, ja nousevat 50 mg:aan mirabegroniin perustuen demografisiin lähtötilanteisiin ja urodynaamisiin tutkimustuloksiin.