A rifampin + meropenem + amoxicillin/klavulanát korai baktericid hatása pulmonális tuberkulózisban szenvedő felnőtteknél

Ez egy koncepcionális vizsgálat annak megállapítására, hogy az M. tuberculosis-szal fertőzött, rifampinre rezisztens vagy érzékeny emberekben a hagyományos gyógyszerérzékenységi tesztek alapján a meropenem, az amoxicillin/klavulanát és a rifampin kombinációja megfelelő aktivitással rendelkezik-e. ígéretet tett arra, hogy ezen irányvonalak mentén folytatja a további gyógyszerfejlesztést. A rifampinnak nem teljesen ismert, de kritikus szerepe van a M. tuberculosis felszámolásában, és ennek következtében a „rifampinra érzékeny” tuberkulózis (TB) kezelési idejének lerövidítésében. A többszörösen gyógyszerrezisztens (MDR) / kiterjedt gyógyszeres tuberkulózis (XDR) TB esetében a rifampin tuberkulózis elleni aktivitásának visszanyerésének képessége karbapenemmel és β-laktamáz inhibitorral amoxicillinnel vagy anélkül történő ésszerű kombináció révén átalakíthatja e betegség kezelését.

Ezt az elméleti bizonyítási vizsgálatot úgy tervezték meg, hogy a negatív eredmény megcáfolja azt a hipotézist, miszerint a karbapenem és az amoxicillin/klavulanát rifampinnel való kombinációja nagyobb hatást fejt ki a minimális gátlókoncentrációval (MIC) rendelkező M. tuberculosis törzsekkel szemben, mint bármelyik komponens önmagában. a rifampinnal szemben rezisztensnek tartott tartományban. A pozitív vizsgálati eredmény katalizálná a további kutatásokat az optimális adagolási stratégiák meghatározására a kezelési rend összes összetevőjére, valamint a TB-kezelésre optimalizált karbapenemek kifejlesztésére, tekintettel az aktivitási célokra, a hidrolízissel szembeni stabilitásra és az orális készítményre.

A tanulmány hipotézise nem tesztelhető kielégítően a tuberkulózis kemoterápia hagyományos állatmodelljeivel, mivel a karbapenemeket (valamint más béta-laktámokat) gyorsan inaktiválják az egér, nyúl és tengerimalac szöveteiben magas szinten expresszálódó dehidropeptidázok. Mindazonáltal az összes vizsgált gyógyszer a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott különféle fertőző betegségek indikációira, rutin klinikai használatban van, és jó biztonsági profillal rendelkeznek, így indokolt az in vitro adatokon alapuló javasolt klinikai vizsgálat folytatása. .

Ez a vizsgálat a meropenem expozíció (amoxicillinnel/klavulanáttal kombinálva) és a korai baktericid hatás közötti összefüggést is jellemezni fogja, hogy azonosítsa az aktivitás farmakokinetikai mozgatórugóit és a kívánt hatások farmakokinetikai célpontjait. Ez tájékoztatni fogja a megvalósíthatóbb meropenem adagolási stratégiák meghatározását a közeljövőben, valamint az új, orális karbapenemek dózisának kiválasztását, amelyek a jövőben a tuberkulózis kezelésére rendelkezésre állnak. Annak az adagolási intervallumnak az aránya, amelynél a szabad gyógyszer koncentrációja meghaladja a MIC-et (T>MIC), az a farmakokinetikai (PK)/farmakodinamikai (PD) paraméter, amely a legszorosabban korrelál a karbapenemek hatékonyságával olyan gyorsan növekvő baktériumokkal szemben, mint például az Enterobacteriaceae, amelyek fertőzéseket okoznak. melyik meropenem jelenleg engedélyezett. Ezekben a fertőzésekben a hatékonyság általánosan elfogadott célja a 40%-os T>MIC, amelynek eléréséhez napi többszöri adagra van szükség. Nem ismert, hogy ez a PK/PD paraméter és célérték optimális-e az M. tuberculosis fertőzések karbapenem kezelésére, amelynél jóval hosszabb a duplázódási idő. Diacon és munkatársai által végzett vizsgálatban a napi háromszori 2 gramm meropenem plusz amoxicillin/klavulanát medián T>MIC 76%-os [90%-os bizalmi intervallum (CI): 66-93], míg a faropenem-nátrium 600 mg naponta háromszor plusz amoxicillin/ A klavulanát 13%-os T>MIC-t eredményezett (90% CI: 0-33), ami azt jelzi, hogy ha a T>MIC az egyetlen paraméter, amely a legszorosabban kapcsolódik a tuberkulózis hatékonyságához, akkor a baktericid hatás célértéke 13% és 76% között van. , és az alacsonyabb és/vagy ritkábban alkalmazott dózisok (vagy az alacsonyabb biológiai hasznosulású orális karbapenemek alkalmazása) továbbra is jelentős hatást fejthetnek ki. Ha a T>MIC nem a hatékonysághoz kötött PK/PD paraméter, akkor ugyanazon összdózis ritkábban történő alkalmazása valószínűleg ugyanolyan hatásos marad.