Wczesne działanie bakteriobójcze ryfampicyny + meropenemu + amoksycyliny/kwasu klawulanowego u osób dorosłych z gruźlicą płuc

Jest to badanie potwierdzające słuszność koncepcji, mające na celu ustalenie, czy u ludzi zakażonych prątkiem gruźlicy, który jest oporny lub wrażliwy na ryfampicynę na podstawie konwencjonalnych testów lekowrażliwości, połączenie meropenemu, amoksycyliny/klawulanianu i ryfampicyny ma działanie wystarczająco obiecując kontynuować dalsze opracowywanie leków w tym kierunku. Ryfampicyna odgrywa nie do końca poznaną, ale kluczową rolę w zwalczaniu przetrwałych prątków prątków gruźlicy, aw konsekwencji skracaniu czasu leczenia gruźlicy „wrażliwej na ryfampinę”. W przypadku gruźlicy wielolekoopornej (MDR) / gruźlicy ekstensywnie polekowej (XDR) zdolność do odzyskania aktywności przeciwgruźliczej ryfampicyny poprzez racjonalne połączenie z karbapenemem i inhibitorem β-laktamazy z amoksycyliną lub bez niej może zmienić sposób leczenia tej choroby.

Niniejsze badanie potwierdzające słuszność koncepcji zaprojektowano w taki sposób, aby negatywny wynik obalił hipotezę, że połączenie karbapenemu i amoksycyliny/klawulanianu z ryfampicyną będzie miało większą aktywność niż każdy składnik osobno przeciwko szczepom M. tuberculosis o minimalnym stężeniu hamującym (MIC). w zakresie uważanym za oporny na ryfampicynę. Pozytywny wynik badania byłby katalizatorem dalszych badań w celu określenia optymalnych strategii dawkowania dla wszystkich składników schematu, jak również opracowania karbapenemów zoptymalizowanych do leczenia gruźlicy pod względem docelowych aktywności, stabilności przed hydrolizą i postaci doustnej.

Hipotezy badawczej nie można w zadowalający sposób przetestować w tradycyjnych zwierzęcych modelach chemioterapii gruźlicy ze względu na szybką inaktywację karbapenemów (a także innych beta-laktamów) przez dehydropeptydazy, które są wyrażane na wysokim poziomie w tkankach myszy, królików i świnek morskich. Jednak wszystkie badane leki są zatwierdzone przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) dla różnych wskazań chorób zakaźnych, są w rutynowym zastosowaniu klinicznym i mają dobre profile bezpieczeństwa, tak że uzasadnione jest przystąpienie do proponowanego badania klinicznego opartego na danych in vitro .

Badanie to scharakteryzuje również związek między ekspozycją na meropenem (w połączeniu z amoksycyliną/klawulanianem) a wczesną aktywnością bakteriobójczą w celu zidentyfikowania farmakokinetycznych czynników stymulujących aktywność i celów farmakokinetycznych dla pożądanych efektów. Pomoże to zidentyfikować bardziej wykonalne strategie dawkowania meropenemu w najbliższym czasie, a także wybrać dawkę nowych doustnych karbapenemów, które mogą być dostępne w leczeniu gruźlicy w przyszłości. Odsetek odstępów między dawkami, w których stężenie wolnego leku przekracza MIC (T>MIC) jest parametrem farmakokinetycznym (PK)/farmakodynamicznym (PD) najsilniej skorelowanym ze skutecznością karbapenemów wobec pospolitych szybko rosnących bakterii, takich jak Enterobacteriaceae, które powodują zakażenia który meropenem jest obecnie zarejestrowany. Powszechnie akceptowanym celem skuteczności w tych zakażeniach jest 40% T>MIC, co wymaga stosowania wielu dawek dziennie. Nie wiadomo, czy ten parametr PK/PD i wartość docelowa jest optymalna do leczenia karbapenemem zakażeń prątkiem gruźlicy, który ma znacznie dłuższy czas podwojenia. W badaniu przeprowadzonym przez Diacon i wsp. meropenemu w dawce 2 g trzy razy na dobę z amoksycyliną/klawulanianem uzyskano medianę T>MIC na poziomie 76% [90% przedział ufności (CI): 66-93], podczas gdy faropenem w dawce 600 mg trzy razy na dobę z amoksycyliną/ klawulanian dał T>MIC 13% (90% CI: 0-33), co wskazuje, że jeśli T>MIC jest pojedynczym parametrem najsilniej powiązanym ze skutecznością w leczeniu gruźlicy, to docelowy efekt bakteriobójczy wynosi od 13% do 76% , a mniejsze i/lub rzadsze dawki (lub stosowanie doustnych karbapenemów o niższej biodostępności) mogą nadal wykazywać znaczną skuteczność. Jeśli T>MIC nie jest parametrem PK/PD związanym ze skutecznością, rzadsze podawanie tej samej dawki całkowitej prawdopodobnie pozostanie równie skuteczne.