利福平 + 美罗培南 + 阿莫西林/克拉维酸盐对成人肺结核的早期杀菌活性
利福平 (RIF) 联合美罗培南加阿莫西林/克拉维酸盐对利福平耐药或利福平敏感肺结核成人的早期杀菌活性的 2a 期研究
研究概览
地位
条件
详细说明
这是一项概念验证研究，旨在确定在感染结核分枝杆菌并根据常规药物敏感性试验对利福平耐药或敏感的人类中，美罗培南、阿莫西林/克拉维酸和利福平的组合是否具有足够的活性承诺沿着这些思路继续进行进一步的药物开发。 利福平在根除结核分枝杆菌持续存在以及因此缩短“利福平敏感”结核病 (TB) 的治疗持续时间方面具有不完全了解但至关重要的作用。 对于多药耐药 (MDR) / 广泛耐药 (XDR) 结核病，通过与碳青霉烯类和 β-内酰胺酶抑制剂（含或不含阿莫西林）合理组合来恢复利福平的抗结核活性的能力可能会改变这种疾病的治疗。
该概念验证研究的设计使得负面结果将驳斥以下假设：碳青霉烯和阿莫西林/克拉维酸盐与利福平的组合将比单独使用任何一种成分对具有最低抑制浓度 (MIC) 的结核分枝杆菌菌株具有更大的活性在被认为对利福平耐药的范围内。 一项积极的研究结果将促进进一步的研究，以确定所有方案成分的最佳剂量策略，以及开发针对活性目标、抗水解稳定性和口服制剂优化的碳青霉烯类药物。
由于在小鼠、兔和豚鼠组织中高水平表达的脱氢肽酶可使碳青霉烯类（以及其他 β-内酰胺类）快速失活，因此无法在传统的结核病化疗动物模型中对研究假设进行令人满意的检验。 然而，所有研究药物均已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于各种传染病适应症、常规临床使用且具有良好的安全性，因此根据体外数据进行拟议的临床试验是合理的.
本研究还将描述美罗培南暴露（与阿莫西林/克拉维酸盐联合使用）与早期杀菌活性之间的关系，以确定活性的药代动力学驱动因素和达到预期效果的药代动力学目标。 这将有助于确定近期更可行的美罗培南给药策略，以及未来可能用于结核病治疗的新型口服碳青霉烯类药物的剂量选择。 游离药物浓度超过 MIC (T>MIC) 的给药间隔比例是药代动力学 (PK) / 药效学 (PD) 参数，与碳青霉烯类药物对常见快速生长细菌（如引起感染的肠杆菌科）的功效最密切相关目前批准了哪种美罗培南。 在这些感染中普遍接受的疗效目标是 40% T>MIC，这需要多次每日剂量才能达到。 该 PK/PD 参数和目标值是否是碳青霉烯类治疗结核分枝杆菌感染的最佳选择尚不清楚，结核分枝杆菌具有更长的倍增时间。 在 Diacon 等人的试验中，美罗培南 2 克每天三次加阿莫西林/克拉维酸盐导致中位 T>MIC 为 76% [90% 置信区间 (CI)：66-93]，而法罗培南钠 600 毫克每天三次加阿莫西林/克拉维酸导致 T>MIC 为 13%（90% CI：0-33），表明如果 T>MIC 是与结核病疗效最密切相关的单一参数，则杀菌效果的目标在 13% 和 76% 之间和/或较低剂量（或使用生物利用度较低的口服碳青霉烯类药物）可能仍具有显着疗效。 如果 T>MIC 不是与功效相关的 PK/PD 参数，则相同总剂量的较低频率给药可能保持同样有效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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-
-
Stellenbosch、南非、7505
- Task Applied Science and Stellenbosch University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 具有以下一项或两项的新发或复发性肺结核：
- 至少一份治疗前的痰标本经直接显微镜检查显示痰抗酸杆菌阳性（国际抗结核和肺病联合会 (IUATLD) 量表）至少为 1+ 级
- Xpert® MTB/RIF 检测结果为结核分枝杆菌痰液阳性，至少一份治疗前痰液样本的半定量结果为“中”或“高”
- 研究筛选时年龄≥18 岁且≤65 岁
- 提供知情同意的能力和意愿
- 体重 40 公斤至 90 公斤（含）
- 在研究筛选前或研究筛选时 30 天内获得的实验室值：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 750 个细胞/mm3
- 血红蛋白 7.0 克/分升
- 血小板计数 50,000/mm3
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 X 正常上限 (ULN)
- 总胆红素≤ 2.5 X ULN
- 肌酐 < 1.5 X ULN
- 必须将 HIV 感染记录为不存在或存在
- 仅适用于 HIV 阳性候选人：CD4+ 细胞计数≥ 100 个细胞/立方毫米，在研究筛选前或研究筛选时 30 天内进行
- 对于在研究筛选前或研究筛选时 7 天内具有生殖潜力、血清或尿液妊娠试验阴性的女性。 参与可能导致怀孕的性活动的女性参与者必须同意使用一种可靠的非激素避孕方法（避孕套或宫内节育器），或经国家监管机构批准的另一种方法（隔膜或宫颈帽）并根据包装说明书使用，同时接受研究药物治疗。
- 愿意至少连续住院 16 天
- 能够产生足够质量和数量的隔夜痰液样本。 作为指导，在 16 小时的收集期间，这应该是 10 毫升或更多。 体积是根据筛选时提供的现场样本进行临床估计的，并在第一次隔夜收集时进行验证（可以在再培训时重复）。
- 在研究筛选前 14 天内或研究筛选时对痰进行的 Xpert® MTB/RIF 结果显示“检测到利福平耐药性”或“未检测到利福平耐药性”
排除标准：
- 在研究筛选前 3 个月内用任何药物治疗结核分枝杆菌。
- 哺乳
- 已知对任何研究药物过敏或敏感
- 接受丙戊酸钠或丙磺舒治疗的参与者
- Karnofsky 评分 < 60 或一般状况不佳，以至于根据筛选时研究者的意见，不能容忍开始根治性结核病治疗的任何延迟
- 已知的当前神经结核病或癫痫症
- 通过体格检查、病史、实验室数据或胸部 X 光检查确定的任何情况，研究者认为这些情况会干扰研究中的安全性或终点评估。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：利福平耐药A
在结核分枝杆菌中存在利福平耐药性 rpoB 突变的参与者将接受利福平 20mg/kg 每天一次 (QD)、美罗培南 2 克 (G) 每天三次 (TID) 静脉注射、阿莫西林/克拉维酸钾 500 毫克 (MG) -125 MG 口服片剂，每天一次，持续 14 天
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每日口服利福平 20 mg/kg
其他名称：
静脉给药，每次 2 克，每日 3 次
其他名称：
Amx/Clv 将以 500 mg/125 mg 的剂量口服给药，每日三次
其他名称：
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实验性的：利福平耐药B
在结核分枝杆菌中存在利福平耐药性 rpoB 突变的参与者将接受美罗培南 2 克 TID（每天三次）静脉注射，阿莫西林/克拉维酸钾 500 MG-125 MG 口服片剂，每天一次，持续 14 天
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静脉给药，每次 2 克，每日 3 次
其他名称：
Amx/Clv 将以 500 mg/125 mg 的剂量口服给药，每日三次
其他名称：
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实验性的：利福平敏感 C
在结核分枝杆菌中不存在利福平耐药性 rpoB 突变的参与者将接受利福平 20mg/kg 每天一次，美罗培南 2 克 TID（每天三次）静脉注射，Amx/Clv 口服剂量为 500 mg/125 mg 每天三次14天
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每日口服利福平 20 mg/kg
其他名称：
静脉给药，每次 2 克，每日 3 次
其他名称：
Amx/Clv 将以 500 mg/125 mg 的剂量口服给药，每日三次
其他名称：
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实验性的：利福平敏感 D
在结核分枝杆菌中不存在利福平耐药性 rpoB 突变的参与者将接受美罗培南 2 克 TID 静脉注射、阿莫西林/克拉维酸钾 500 MG-125 MG 口服片剂，每天一次，持续 14 天
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静脉给药，每次 2 克，每日 3 次
其他名称：
Amx/Clv 将以 500 mg/125 mg 的剂量口服给药，每日三次
其他名称：
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实验性的：利福平敏感 E
在结核分枝杆菌中不存在利福平耐药性 rpoB 突变的参与者将接受美罗培南 1 克 TID 静脉注射、阿莫西林/克拉维酸钾 500 MG-125 MG 口服片剂，每天一次，持续 14 天
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Amx/Clv 将以 500 mg/125 mg 的剂量口服给药，每日三次
其他名称：
静脉给药，每次 1 克，每日 3 次
其他名称：
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实验性的：利福平敏感 F
在结核分枝杆菌中不存在利福平耐药性 rpoB 突变的参与者将每天一次静脉注射美罗培南 3 克 QD、阿莫西林/克拉维酸钾 875 MG-125 MG 口服片剂，持续 14 天
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静脉给药，每次 3 克，每日一次
其他名称：
Amx/Clv 将以 875 mg/125 mg 的剂量口服给药，每天一次
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据菌落形成单位计数，美罗培南和阿莫西林/克拉维酸组合（不含利福平与含利福平）的 14 天早期杀菌活性 (EBA) 估算
大体时间：14天
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14 天期间 (EBA0-14) 的早期杀菌活性 (EBA)，由每毫升痰 log10 菌落形成单位 (CFU) 的中值变化率确定。
使用每个治疗组的汇总参与者数据开发了 log10 CFU/mL 痰液按时间的非线性混合效应模型。
基于单指数或双指数细菌杀灭函数开发了一个基本模型。
然后，进行协变量建模，以确定人口统计学、疾病严重程度、二级药代动力学总结指数（从时间 0 到最后测量浓度 (AUC0-last) 的曲线下面积和最大观察到的血浆浓度 (Cmax)）以及描述 log10 CFU/ 的模型参数之间的关系随着时间的推移进行毫升痰液检查。
最后，使用图形分析支持的不同功能测试治疗方案。
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14天
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利福平的 AUC
大体时间：14天
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A 组和 C 组中利福平 AUC0-最后
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14天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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2 级或以上不良事件的频率
大体时间：从研究参与者接受第一剂研究药物到最后一次研究访视，最多 28 天
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2 级或更高级别的不良事件 (AE)，构成研究参与者的任何不良医疗事件，且与该治疗不一定有因果关系。
因此，不良事件可以是与药品的使用暂时相关的任何不利的和非预期的体征（包括异常的实验室发现）、症状或疾病，无论是否与药品相关。
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从研究参与者接受第一剂研究药物到最后一次研究访视，最多 28 天
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利福平最低抑菌浓度（MIC）分布
大体时间：14天
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利福平MIC在耐药臂中的分布
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14天
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根据液体培养阳性时间估计抗分枝杆菌活性
大体时间：14天
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研究治疗的 14 天治疗 (EBA0-14(TTP)) 中分枝杆菌生长指示管 (MGIT) 液体培养基的阳性时间变化（阳性时间）。
14 天期间 (EBA0-14) 的早期杀菌活性 (EBA)，由 TTP 的中值变化率（以 log10 小时/天表示）确定。
使用每个治疗组的汇总参与者数据开发了 log10 小时/天准时的非线性混合效应模型。
基于单指数或双指数细菌杀灭函数开发了一个基本模型。
然后，通过协变量建模来确定人口统计学、疾病严重程度、二级药代动力学总结指数（从时间 0 到最后测量浓度 (AUC0-last) 的曲线下面积和最大观察到的血浆浓度 (Cmax) 之间的关系，以及描述随时间变化的 TTP 的模型参数被执行。
最后，使用图形分析支持的不同功能测试治疗方案。
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14天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Kelly Dooley, MD、Associate Professor of Medicine
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IRB00119017
- FD-R-05724 (其他赠款/资助编号：FDA OOPD)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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利福平的临床试验
-
University of WashingtonFred Hutchinson Cancer Center; National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)完全的