Atividade Bactericida Precoce de Rifampicina + Meropenem + Amoxicilina/Clavulanato em Adultos com Tuberculose Pulmonar

Este é um estudo de prova de conceito para determinar se, em humanos infectados com M. tuberculosis que é resistente ou suscetível à rifampicina com base em testes convencionais de sensibilidade a drogas, a combinação de meropenem, amoxicilina/ácido clavulânico e rifampicina tem atividade suficientemente prometendo prosseguir com o desenvolvimento de novas drogas ao longo dessas linhas. A rifampicina tem um papel crítico, mas não totalmente compreendido, na erradicação dos M. tuberculosis persistentes e, consequentemente, na redução da duração do tratamento para a tuberculose (TB) 'sensível à rifampicina'. Para a tuberculose multirresistente (MDR)/extensivamente medicamentosa (XDR), a capacidade de recuperar a atividade antituberculose da rifampicina por meio da combinação racional com um carbapenem e um inibidor de β-lactamase com ou sem amoxicilina pode transformar o tratamento desta doença.

Este estudo de prova de conceito foi concebido de forma que um resultado negativo refutaria a hipótese de que a combinação de um carbapenem e amoxicilina/ácido clavulânico com rifampicina terá maior atividade do que qualquer um dos componentes isoladamente contra cepas de M. tuberculosis com Concentrações Inibitórias Mínimas (CIM) na faixa considerada resistente à rifampicina. Um resultado positivo do estudo catalisaria mais pesquisas para identificar estratégias de dosagem ideais para todos os componentes do regime, bem como o desenvolvimento de carbapenêmicos otimizados para o tratamento da tuberculose com relação aos alvos de atividade, estabilidade contra hidrólise e formulação oral.

A hipótese do estudo não pode ser testada satisfatoriamente em modelos animais tradicionais de quimioterapia para tuberculose devido à rápida inativação de carbapenêmicos (assim como de outros beta-lactâmicos) por desidropeptidases que são expressas em níveis elevados em tecidos de camundongos, coelhos e cobaias. No entanto, todos os medicamentos do estudo são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para várias indicações de doenças infecciosas, estão em uso clínico de rotina e têm bons perfis de segurança, de modo que prosseguir com o ensaio clínico proposto com base em dados in vitro é justificado .

Este estudo também caracterizará a relação entre a exposição ao meropenem (em combinação com amoxicilina/clavulanato) e a atividade bactericida precoce, a fim de identificar os direcionadores farmacocinéticos da atividade e os alvos farmacocinéticos para os efeitos desejados. Isso informará a identificação de estratégias de dosagem de meropenem mais viáveis ​​no curto prazo, bem como a seleção de dose para novos carbapenêmicos orais que podem estar disponíveis para o tratamento da tuberculose no futuro. A proporção do intervalo de dosagem para o qual as concentrações de droga livre excedem MIC (T>MIC) é o parâmetro farmacocinético (PK)/farmacodinâmico (PD) mais intimamente relacionado com a eficácia dos carbapenêmicos contra bactérias comuns de crescimento rápido, como Enterobacteriaceae, que causam infecções por qual meropenem é atualmente aprovado. Um alvo comumente aceito para eficácia nessas infecções é 40% T>MIC, o que requer múltiplas doses diárias para ser alcançado. Não se sabe se esse parâmetro PK/PD e valor-alvo são ideais para o tratamento com carbapenem de infecções por M. tuberculosis, que tem um tempo de duplicação muito mais longo. No estudo de Diacon et al, meropenem 2 gramas três vezes ao dia mais amoxicilina/ácido clavulânico resultou em um T>MIC mediano de 76% [intervalo de confiança (IC) de 90%: 66-93] enquanto faropenem sódico 600 mg três vezes ao dia mais amoxicilina/ clavulanato resultou em T>MIC de 13% (90% CI: 0-33), indicando que se T>MIC é o parâmetro único mais fortemente ligado à eficácia na tuberculose, então o alvo para o efeito bactericida está entre 13% e 76% , e doses menores e/ou menos frequentes (ou uso de carbapenêmicos orais com menor biodisponibilidade) ainda podem ter eficácia significativa. Se T>MIC não for o parâmetro PK/PD ligado à eficácia, é provável que a administração menos frequente da mesma dose total permaneça igualmente eficaz.