Tidig bakteriedödande aktivitet av rifampin + meropenem + amoxicillin/klavulanat hos vuxna med lung-TB

Detta är en proof-of-concept-studie för att avgöra om kombinationen av meropenem, amoxicillin/klavulanat och rifampin hos människor infekterade med M. tuberculosis som är resistenta eller mottagliga för rifampin baserat på konventionella läkemedelskänslighetstestning har tillräcklig aktivitet lovar att fortsätta med ytterligare läkemedelsutveckling i dessa banor. Rifampin har en ofullständigt förstådd men kritisk roll i utrotningen av M. tuberculosis persisters och följaktligen förkortningen av behandlingstiden för "rifampin mottaglig" tuberkulos (TB). För multiläkemedelsresistent (MDR) / Extensively Drug Tuberculosis (XDR) TB, kan förmågan att återvinna rifampins antituberkulosaktivitet genom rationell kombination med en karbapenem och en β-laktamasinhibitor med eller utan amoxicillin förändra behandlingen av denna sjukdom.

Denna proof-of-concept-studie är utformad så att ett negativt resultat skulle motbevisa hypotesen att kombinationen av ett karbapenem och amoxicillin/klavulanat med rifampin kommer att ha större aktivitet än någon komponent ensam mot M. tuberculosis-stammar med minimala hämmande koncentrationer (MIC) i det intervall som anses vara resistenta mot rifampin. Ett positivt studieresultat skulle katalysera ytterligare forskning för att identifiera optimala doseringsstrategier för alla regimkomponenter samt utveckling av karbapenemer optimerade för TB-behandling med avseende på aktivitetsmål, stabilitet mot hydrolys och oral formulering.

Studiehypotesen kan inte testas på ett tillfredsställande sätt i traditionella djurmodeller av tuberkuloskemoterapi på grund av den snabba inaktiveringen av karbapenemer (liksom andra betalaktamer) av dehydropeptidaser som uttrycks i höga nivåer i mus-, kanin- och marsvinsvävnader. Alla studieläkemedel är dock Food and Drug Administration (FDA) -godkända för olika indikationer på infektionssjukdomar, är i rutinmässig klinisk användning och har goda säkerhetsprofiler, så att det är motiverat att fortsätta med den föreslagna kliniska prövningen baserad på in vitro-data .

Denna studie kommer också att karakterisera sambandet mellan meropenemexponering (i kombination med amoxicillin/klavulanat) och tidig bakteriedödande aktivitet för att identifiera de farmakokinetiska drivkrafterna för aktivitet och farmakokinetiska mål för önskade effekter. Detta kommer att informera om identifieringen av mer genomförbara meropenemdoseringsstrategier på kort sikt, såväl som dosvalet för nya orala karbapenemer som kan vara tillgängliga för tuberkulosbehandling i framtiden. Andelen av doseringsintervallet för vilken koncentrationerna av fritt läkemedel överstiger MIC (T>MIC) är den farmakokinetiska (PK) / farmakodynamiska (PD) parametern som är närmast korrelerad med effekten av karbapenemer mot vanliga snabbväxande bakterier som Enterobacteriaceae som orsakar infektioner för vilket meropenem för närvarande är godkänt. Ett allmänt accepterat mål för effekt vid dessa infektioner är 40 % T>MIC, vilket kräver flera dagliga doser för att uppnå. Huruvida denna PK/PD-parameter och målvärde är optimal för karbapenembehandling av infektioner med M. tuberculosis, som har en mycket längre fördubblingstid, är okänt. I studien av Diacon et al, resulterade meropenem 2 gram tre gånger dagligen plus amoxicillin/klavulanat i en median T>MIC på 76 % [90 % konfidensintervall (CI): 66-93] medan faropenemnatrium 600 mg tre gånger dagligen plus amoxicillin/ klavulanat resulterade i T>MIC på 13% (90% CI: 0-33), vilket indikerar att om T>MIC är den enskilda parametern som är starkast kopplad till effekt vid tuberkulos, så är målet för bakteriedödande effekt mellan 13% och 76%. , och lägre och/eller mindre frekventa doser (eller användning av orala karbapenemer med lägre biotillgänglighet) kan fortfarande ha betydande effekt. Om T>MIC inte är den effektkopplade PK/PD-parametern kommer mindre frekvent administrering av samma totala dos sannolikt att förbli lika effektiv.