Tidlig bakteriedrepende aktivitet av Rifampin + Meropenem + Amoxicillin/Clavulanat hos voksne med lunge-TB

Dette er en proof-of-concept-studie for å avgjøre om kombinasjonen av meropenem, amoxicillin/clavulanat og rifampin har tilstrekkelig aktivitet hos mennesker infisert med M. tuberculosis som er resistente eller mottakelige for rifampin basert på konvensjonell testing av medikamenter. lover å fortsette med videre utvikling av legemidler i denne retningen. Rifampin har en ufullstendig forstått, men kritisk rolle i utryddelse av M. tuberculosis persisters og følgelig forkortingen av behandlingsvarigheten for 'rifampin-mottakelig' tuberkulose (TB). For multi-Drug Resistant (MDR) / Extensively Drug Tuberculosis (XDR) TB, kan evnen til å gjenvinne rifampins antituberkuloseaktivitet gjennom rasjonell kombinasjon med en karbapenem og en β-laktamasehemmer med eller uten amoxicillin forandre behandlingen av denne sykdommen.

Denne proof-of-concept-studien er utformet slik at et negativt resultat vil tilbakevise hypotesen om at kombinasjonen av et karbapenem og amoxicillin/clavulanat med rifampin vil ha større aktivitet enn begge komponentene alene mot M. tuberculosis-stammer med minimum hemmende konsentrasjoner (MIC). i området som anses som resistent mot rifampin. Et positivt studieresultat vil katalysere videre forskning for å identifisere optimale doseringsstrategier for alle regimekomponenter samt utvikling av karbapenemer optimalisert for TB-behandling med hensyn til aktivitetsmål, stabilitet mot hydrolyse og oral formulering.

Studiehypotesen kan ikke testes tilfredsstillende i tradisjonelle dyremodeller av tuberkulosekjemoterapi på grunn av rask inaktivering av karbapenemer (så vel som andre betalaktamer) av dehydropeptidaser som uttrykkes ved høye nivåer i mus-, kanin- og marsvinvev. Imidlertid er alle studiemedikamentene Food and Drug Administration (FDA) -godkjent for ulike indikasjoner på infeksjonssykdommer, er i rutinemessig klinisk bruk og har gode sikkerhetsprofiler, slik at det er berettiget å fortsette med den foreslåtte kliniske studien basert på in vitro-data. .

Denne studien vil også karakterisere forholdet mellom meropenemeksponering (i kombinasjon med amoksicillin/klavulanat) og tidlig bakteriedrepende aktivitet for å identifisere de farmakokinetiske driverne for aktivitet og farmakokinetiske mål for ønskede effekter. Dette vil informere om identifisering av mer gjennomførbare meropenemdoseringsstrategier på kort sikt, samt dosevalg for nye orale karbapenemer som kan være tilgjengelige for tuberkulosebehandling i fremtiden. Andelen av doseringsintervallet der frie legemiddelkonsentrasjoner overstiger MIC (T>MIC) er den farmakokinetiske (PK) / farmakodynamiske (PD) parameteren som er mest korrelert med effekten av karbapenemer mot vanlige hurtigvoksende bakterier som Enterobacteriaceae som forårsaker infeksjoner for som meropenem er godkjent for øyeblikket. Et vanlig akseptert mål for effekt ved disse infeksjonene er 40 % T>MIC, som krever flere daglige doser for å oppnå. Hvorvidt denne PK/PD-parameteren og målverdien er optimal for karbapenembehandling av infeksjoner med M. tuberculosis, som har mye lengre doblingstid, er ukjent. I studien til Diacon et al, resulterte meropenem 2 gram tre ganger daglig pluss amoksicillin/klavulanat i en median T>MIC på 76 % [90 % konfidensintervall (KI): 66-93], mens faropenemnatrium 600 mg tre ganger daglig pluss amoksicillin/ klavulanat resulterte i T>MIC på 13 % (90 % KI: 0-33), noe som indikerer at hvis T>MIC er den enkeltparameteren som er sterkest knyttet til effekt ved tuberkulose, så er målet for bakteriedrepende effekt mellom 13 % og 76 % , og lavere og/eller mindre hyppige doser (eller bruk av orale karbapenemer med lavere biotilgjengelighet) kan fortsatt ha betydelig effekt. Hvis T>MIC ikke er den effektkoblede PK/PD-parameteren, vil mindre hyppig administrering av samme totale dose sannsynligvis forbli like effektiv.