Frühe bakterizide Aktivität von Rifampin + Meropenem + Amoxicillin/Clavulanat bei Erwachsenen mit Lungentuberkulose

Dies ist eine Proof-of-Concept-Studie, um festzustellen, ob die Kombination aus Meropenem, Amoxicillin/Clavulanat und Rifampin bei Menschen, die mit M. tuberculosis infiziert sind, das resistent oder anfällig für Rifampin ist, basierend auf herkömmlichen Arzneimittel-Empfindlichkeitstests, eine ausreichende Aktivität aufweist versprechen, mit der weiteren Arzneimittelentwicklung in diese Richtung fortzufahren. Rifampin spielt eine unvollständig verstandene, aber entscheidende Rolle bei der Eradikation von M. tuberculosis persisters und folglich der Verkürzung der Behandlungsdauer bei „Rifampin-empfindlicher“ Tuberkulose (TB). Bei multiresistenter (MDR)/Extensively Drug Tuberculosis (XDR) TB könnte die Fähigkeit, die Antituberkulose-Aktivität von Rifampin durch rationale Kombination mit einem Carbapenem und einem β-Lactamase-Inhibitor mit oder ohne Amoxicillin wiederherzustellen, die Behandlung dieser Krankheit verändern.

Diese Proof-of-Concept-Studie ist so konzipiert, dass ein negatives Ergebnis die Hypothese widerlegen würde, dass die Kombination eines Carbapenems und Amoxicillin/Clavulanat mit Rifampin eine größere Aktivität als jede Komponente allein gegen M. tuberculosis-Stämme mit minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) aufweisen wird. im Bereich, der als resistent gegen Rifampin gilt. Ein positives Studienergebnis würde weitere Forschung katalysieren, um optimale Dosierungsstrategien für alle Behandlungskomponenten sowie die Entwicklung von Carbapenemen zu identifizieren, die für die TB-Behandlung in Bezug auf Aktivitätsziele, Stabilität gegen Hydrolyse und orale Formulierung optimiert sind.

Die Studienhypothese kann in traditionellen Tiermodellen der Tuberkulose-Chemotherapie aufgrund der schnellen Inaktivierung von Carbapenemen (sowie anderer Beta-Lactame) durch Dehydropeptidasen, die in hohen Konzentrationen in Maus-, Kaninchen- und Meerschweinchengewebe exprimiert werden, nicht zufriedenstellend getestet werden. Alle Studienmedikamente sind jedoch von der Food and Drug Administration (FDA) für verschiedene Indikationen von Infektionskrankheiten zugelassen, werden routinemäßig klinisch verwendet und haben gute Sicherheitsprofile, sodass die Fortsetzung der vorgeschlagenen klinischen Studie auf der Grundlage von In-vitro-Daten gerechtfertigt ist .

Diese Studie wird auch die Beziehung zwischen der Meropenem-Exposition (in Kombination mit Amoxicillin/Clavulanat) und der frühen bakteriziden Aktivität charakterisieren, um die pharmakokinetischen Treiber der Aktivität und pharmakokinetische Ziele für die gewünschten Wirkungen zu identifizieren. Dies wird die Identifizierung praktikablerer Meropenem-Dosierungsstrategien in naher Zukunft sowie die Dosisauswahl für neuartige orale Carbapeneme, die in Zukunft für die Behandlung von Tuberkulose verfügbar sein könnten, informieren. Der Anteil des Dosierungsintervalls, für den die freien Arzneimittelkonzentrationen die MHK (T > MHK) überschreiten, ist der pharmakokinetische (PK) / pharmakodynamische (PD) Parameter, der am engsten mit der Wirksamkeit von Carbapenemen gegen häufige schnell wachsende Bakterien wie Enterobacteriaceae korreliert, die Infektionen verursachen welches Meropenem derzeit zugelassen ist. Ein allgemein akzeptiertes Ziel für die Wirksamkeit bei diesen Infektionen ist 40 % T>MIC, was mehrere tägliche Dosen erfordert, um es zu erreichen. Ob dieser PK/PD-Parameter und Zielwert für die Carbapenem-Behandlung von Infektionen mit M. tuberculosis, die eine viel längere Verdopplungszeit hat, optimal ist, ist unbekannt. In der Studie von Diacon et al. führte Meropenem 2 g dreimal täglich plus Amoxicillin/Clavulanat zu einer medianen T>MHK von 76 % [90 % Konfidenzintervall (KI): 66–93], wohingegen Faropenem-Natrium 600 mg dreimal täglich plus Amoxicillin/Clavulanat Clavulanat führte zu einer T>MHK von 13 % (90 % KI: 0–33), was darauf hindeutet, dass, wenn T>MHK der einzelne Parameter ist, der am stärksten mit der Wirksamkeit bei Tuberkulose verbunden ist, das Ziel für die bakterizide Wirkung zwischen 13 % und 76 % liegt. , und niedrigere und/oder weniger häufige Dosen (oder die Anwendung von oralen Carbapenemen mit geringerer Bioverfügbarkeit) können immer noch eine signifikante Wirksamkeit haben. Wenn T > MHK nicht der Wirksamkeits-abhängige PK/PD-Parameter ist, bleibt eine weniger häufige Verabreichung derselben Gesamtdosis wahrscheinlich gleich wirksam.