Attività battericida precoce di rifampicina + meropenem + amoxicillina/clavulanato negli adulti con tubercolosi polmonare

Questo è uno studio proof-of-concept per determinare se, negli esseri umani infetti da M. tuberculosis che è resistente o suscettibile alla rifampicina sulla base di test convenzionali di sensibilità ai farmaci, la combinazione di meropenem, amoxicillina/acido clavulanico e rifampicina ha un'attività sufficientemente promettendo di procedere con l'ulteriore sviluppo di farmaci lungo queste linee. La rifampicina ha un ruolo critico ma non completamente compreso nell'eradicazione di M. tuberculosis persistenti e di conseguenza nell'accorciamento della durata del trattamento per la tubercolosi (TBC) "sensibile alla rifampicina". Per la tubercolosi Multi-Drug Resistant (MDR) / Extensively Drug Tuberculosis (XDR), la capacità di recuperare l'attività antitubercolare della rifampicina attraverso una combinazione razionale con un carbapenemico e un inibitore della β-lattamasi con o senza amoxicillina potrebbe trasformare il trattamento di questa malattia.

Questo studio proof-of-concept è concepito in modo tale che un esito negativo confuterebbe l'ipotesi che la combinazione di un carbapenemico e amoxicillina/clavulanato con rifampicina avrà una maggiore attività rispetto a entrambi i componenti da soli contro i ceppi di M. tuberculosis aventi concentrazioni minime inibitorie (MIC) nell'intervallo considerato resistente alla rifampicina. Un risultato positivo dello studio catalizzerebbe ulteriori ricerche per identificare strategie di dosaggio ottimali per tutti i componenti del regime, nonché lo sviluppo di carbapenemi ottimizzati per il trattamento della tubercolosi rispetto agli obiettivi di attività, stabilità contro l'idrolisi e formulazione orale.

L'ipotesi dello studio non può essere testata in modo soddisfacente nei tradizionali modelli animali di chemioterapia della tubercolosi a causa della rapida inattivazione dei carbapenemi (così come di altri beta-lattamici) da parte delle deidropeptidasi che sono espresse ad alti livelli nei tessuti di topo, coniglio e cavia. Tuttavia, tutti i farmaci in studio sono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per varie indicazioni di malattie infettive, sono di uso clinico di routine e hanno buoni profili di sicurezza, tali da giustificare il proseguimento della sperimentazione clinica proposta sulla base di dati in vitro .

Questo studio caratterizzerà anche la relazione tra l'esposizione al meropenem (in combinazione con amoxicillina/clavulanato) e l'attività battericida precoce al fine di identificare i driver farmacocinetici dell'attività e gli obiettivi farmacocinetici per gli effetti desiderati. Ciò informerà l'identificazione di strategie di dosaggio del meropenem più fattibili a breve termine, nonché la selezione della dose per nuovi carbapenemi orali che potrebbero essere disponibili per il trattamento della tubercolosi in futuro. La proporzione dell'intervallo di somministrazione per cui le concentrazioni di farmaco libero superano la MIC (T>MIC) è il parametro farmacocinetico (PK) / farmacodinamico (PD) più strettamente correlato con l'efficacia dei carbapenemi contro i comuni batteri a crescita rapida come le Enterobacteriaceae che causano infezioni per quale meropenem è attualmente approvato. Un obiettivo comunemente accettato per l'efficacia in queste infezioni è il 40% T>MIC, che richiede più dosi giornaliere per essere raggiunto. Non è noto se questo parametro PK/PD e il valore target siano ottimali per il trattamento con carbapenemi delle infezioni da M. tuberculosis, che ha un tempo di raddoppio molto più lungo. Nello studio di Diacon et al, meropenem 2 grammi tre volte al giorno più amoxicillina/acido clavulanico ha determinato un T>MIC mediano del 76% [Intervallo di confidenza al 90% (CI): 66-93] mentre il faropenem sodico 600 mg tre volte al giorno più amoxicillina/ il clavulanato ha determinato un T>MIC del 13% (IC 90%: 0-33), indicando che se T>MIC è il singolo parametro più fortemente legato all'efficacia nella tubercolosi, allora l'obiettivo per l'effetto battericida è compreso tra il 13% e il 76% e dosi più basse e/o meno frequenti (o l'uso di carbapenemi orali con minore biodisponibilità) possono ancora avere un'efficacia significativa. Se T>MIC non è il parametro PK/PD legato all'efficacia, è probabile che una somministrazione meno frequente della stessa dose totale rimanga ugualmente efficace.