Rifampiinin + meropeneemin + amoksisilliinin/klavulanaatin varhainen bakteereja tappava vaikutus aikuisilla, joilla on keuhkotuberkuloosi

Tämä on konseptin todistettu tutkimus, jonka tarkoituksena on määrittää, onko meropeneemin, amoksisilliinin/klavulanaatin ja rifampiinin yhdistelmällä riittävästi aktiivisuutta ihmisillä, jotka ovat saaneet M. tuberculosis -tartunnan, joka on rifampiinille resistentti tai herkkä tavanomaisten lääkeherkkyystestien perusteella. lupaavat jatkaa lääkekehitystä näillä linjoilla. Rifampiinilla on epätäydellisesti ymmärretty, mutta kriittinen rooli M. tuberculosisin hävittämisessä ja sen seurauksena "rifampiinille herkän" tuberkuloosin (TB) hoidon keston lyhentämisessä. Multi-Drug Resistant (MDR) / Extensively Drug Tuberculosis (XDR) TB:n kyky palauttaa rifampiinin antituberkuloosivaikutus järkevällä yhdistelmällä karbapeneemin ja β-laktamaasi-inhibiittorin kanssa amoksisilliinin kanssa tai ilman sitä voi muuttaa tämän taudin hoitoa.

Tämä proof-of-concept -tutkimus on suunniteltu siten, että negatiivinen tulos kumoaa hypoteesin, jonka mukaan karbapeneemin ja amoksisilliini/klavulanaatin yhdistelmällä rifampiinin kanssa on suurempi aktiivisuus kuin kummallakaan komponentilla yksinään M. tuberculosis -kantoja vastaan, joilla on Minimum Inhibitory Concentrations (MIC) alueella, jota pidetään rifampiinille vastustuskykyisenä. Positiivinen tutkimustulos katalysoi lisätutkimuksia optimaalisten annostusstrategioiden tunnistamiseksi kaikille hoito-ohjelman komponenteille sekä tuberkuloosin hoitoon optimoitujen karbapeneemien kehittämistä aktiivisuuskohteiden, hydrolyysin stabiilisuuden ja oraalisen formulaation suhteen.

Tutkimushypoteesia ei voida testata tyydyttävästi tuberkuloosin kemoterapian perinteisissä eläinmalleissa, koska dehydropeptidaasit inaktivoivat nopeasti karbapeneemejä (sekä muita beetalaktaamia), joita esiintyy korkeina määrinä hiiren, kanin ja marsun kudoksissa. Kaikki tutkimuslääkkeet ovat kuitenkin Food and Drug Administration (FDA) -hyväksyttyjä erilaisiin tartuntatautiindikaatioihin, ne ovat rutiininomaisessa kliinisessä käytössä ja niillä on hyvät turvallisuusprofiilit, joten ehdotetun kliinisen tutkimuksen jatkaminen in vitro -tietoihin perustuen on perusteltua. .

Tässä tutkimuksessa karakterisoidaan myös meropeneemialtistuksen (yhdistelmänä amoksisilliinin/klavulanaatin kanssa) ja varhaisen bakterisidisen aktiivisuuden välistä suhdetta, jotta voidaan tunnistaa aktiivisuuden farmakokineettiset tekijät ja farmakokineettiset kohteet toivotuille vaikutuksille. Tämä auttaa tunnistamaan toteuttamiskelpoisempia meropeneemin annostelustrategioita lähitulevaisuudessa sekä annoksen valintaa uusille suun kautta otetuille karbapeneemeille, joita saattaa olla saatavilla tuberkuloosin hoitoon tulevaisuudessa. Annosteluvälin osuus, jonka aikana vapaan lääkkeen pitoisuudet ylittävät MIC-arvon (T>MIC), on farmakokineettinen (PK) / farmakodynaaminen (PD) -parametri, joka korreloi eniten karbapeneemien tehon kanssa tavallisia nopeasti kasvavia bakteereja, kuten Enterobacteriaceae-bakteeria vastaan, jotka aiheuttavat infektioita mikä meropeneemi on tällä hetkellä hyväksytty. Yleisesti hyväksytty tehotavoite näissä infektioissa on 40 % T>MIC, jonka saavuttaminen vaatii useita päivittäisiä annoksia. Ei tiedetä, ovatko tämä PK/PD-parametri ja tavoitearvo optimaaliset karbapeneemihoitoon M. tuberculosis -infektioissa, joilla on paljon pidempi kaksinkertaistumisaika. Diacon et al.:n tutkimuksessa meropeneemi 2 grammaa kolmesti päivässä plus amoksisilliini/klavulanaatti johti T>MIC:n mediaaniin 76 % [90 %:n luottamusväli (CI): 66-93], kun taas faropeneeminatrium 600 mg kolmesti päivässä plus amoksisilliini/ klavulanaatti johti T>MIC-arvoon 13 % (90 % CI: 0-33), mikä osoittaa, että jos T>MIC on yksittäinen parametri, joka liittyy vahvimmin tehoon tuberkuloosissa, niin bakterisidisen vaikutuksen tavoite on 13-76 %. , ja pienemmillä ja/tai harvemmilla annoksilla (tai oraalisilla karbapeneemeillä, joiden biologinen hyötyosuus on pienempi) voi silti olla merkittävä teho. Jos T>MIC ei ole tehoon liittyvä PK/PD-parametri, saman kokonaisannoksen harvempi antaminen pysyy todennäköisesti yhtä tehokkaana.