Tidlig bakteriedræbende aktivitet af Rifampin + Meropenem + Amoxicillin/Clavulanat hos voksne med lunge-TB

Dette er et proof-of-concept-studie for at bestemme, om kombinationen af ​​meropenem, amoxicillin/clavulanat og rifampin hos mennesker, der er inficeret med M. tuberculosis, der er resistente eller modtagelige over for rifampin baseret på konventionel lægemiddelfølsomhedstest, har tilstrækkelig aktivitet. lover at fortsætte med yderligere lægemiddeludvikling i denne retning. Rifampin spiller en ufuldstændigt forstået, men kritisk rolle i udryddelse af M. tuberculosis persisters og som følge heraf afkortningen af ​​behandlingsvarigheden for 'rifampin-modtagelig' tuberkulose (TB). For Multi-Drug Resistant (MDR) / Extensively Drug Tuberculosis (XDR) TB, kunne evnen til at genvinde rifampins antituberkuloseaktivitet gennem rationel kombination med en carbapenem og en β-lactamasehæmmer med eller uden amoxicillin ændre behandlingen af ​​denne sygdom.

Dette proof-of-concept-studie er designet således, at et negativt resultat vil afkræfte hypotesen om, at kombinationen af ​​et carbapenem og amoxicillin/clavulanat med rifampin vil have større aktivitet end begge komponenter alene mod M. tuberculosis-stammer med minimale hæmmende koncentrationer (MIC). i det område, der anses for resistente over for rifampin. Et positivt studieresultat ville katalysere yderligere forskning for at identificere optimale doseringsstrategier for alle regimens komponenter samt udvikling af carbapenemer optimeret til TB-behandling med hensyn til aktivitetsmål, stabilitet mod hydrolyse og oral formulering.

Undersøgelseshypotesen kan ikke testes tilfredsstillende i traditionelle dyremodeller af tuberkulosekemoterapi på grund af den hurtige inaktivering af carbapenemer (såvel som andre beta-lactamer) af dehydropeptidaser, der udtrykkes i høje niveauer i muse-, kanin- og marsvinevæv. Imidlertid er alle undersøgelseslægemidlerne Food and Drug Administration (FDA) -godkendt til forskellige infektionssygdomsindikationer, er i rutinemæssig klinisk brug og har gode sikkerhedsprofiler, således at det er berettiget at fortsætte med det foreslåede kliniske forsøg baseret på in vitro-data .

Denne undersøgelse vil også karakterisere forholdet mellem meropenemeksponering (i kombination med amoxicillin/clavulanat) og tidlig bakteriedræbende aktivitet for at identificere de farmakokinetiske drivkræfter for aktivitet og farmakokinetiske mål for ønskede effekter. Dette vil informere om identifikation af mere gennemførlige meropenem-doseringsstrategier på kort sigt, såvel som dosisvalg for nye orale carbapenemer, der kan være tilgængelige til tuberkulosebehandling i fremtiden. Den andel af doseringsintervallet, hvor koncentrationer af frit lægemiddel overstiger MIC (T>MIC), er den farmakokinetiske (PK) / farmakodynamiske (PD) parameter, der er tættest korreleret med effekten af ​​carbapenemer mod almindelige hurtigtvoksende bakterier såsom Enterobacteriaceae, der forårsager infektioner for hvilket meropenem i øjeblikket er godkendt. Et almindeligt accepteret mål for effektivitet ved disse infektioner er 40 % T>MIC, hvilket kræver flere daglige doser for at opnå. Hvorvidt denne PK/PD-parameter og målværdi er optimal til carbapenembehandling af infektioner med M. tuberculosis, som har en meget længere fordoblingstid, vides ikke. I forsøget af Diacon et al. resulterede meropenem 2 gram tre gange dagligt plus amoxicillin/clavulanat i en median T>MIC på 76 % [90 % konfidensinterval (CI): 66-93], mens faropenem natrium 600 mg tre gange dagligt plus amoxicillin/ clavulanat resulterede i T>MIC på 13% (90% CI: 0-33), hvilket indikerer, at hvis T>MIC er den enkeltparameter, der er stærkest forbundet med effekt ved tuberkulose, så er målet for bakteriedræbende effekt mellem 13% og 76%. , og lavere og/eller mindre hyppige doser (eller brug af orale carbapenemer med lavere biotilgængelighed) kan stadig have signifikant effekt. Hvis T>MIC ikke er den effekt-forbundne PK/PD-parameter, vil mindre hyppig administration af den samme totale dosis sandsynligvis forblive lige effektiv.