성인 폐결핵 환자에서 Rifampin + Meropenem + Amoxicillin/Clavulanate의 초기 살균력

본 연구는 기존의 약물 감수성 검사를 기반으로 리팜핀에 내성 또는 감수성이 있는 결핵균에 감염된 사람에서 메로페넴, 아목시실린/클라불라네이트 및 리팜핀의 조합이 충분한 활성을 갖는지 여부를 확인하기 위한 개념 증명 연구입니다. 이러한 라인을 따라 추가 약물 개발을 진행할 것을 약속합니다. 리팜핀은 M. 투베르쿨로시스 지속자의 근절 및 결과적으로 '리팜핀 감수성' 결핵(TB)에 대한 치료 기간 단축에 있어서 불완전하게 이해되었지만 중요한 역할을 합니다. 다제내성(MDR)/광범위약제결핵(XDR) 결핵의 경우, 카바페넴과 β-락타마제 억제제와의 합리적인 조합을 통해 리팜핀의 항결핵 활성을 회복하는 능력은 아목시실린 유무에 관계없이 이 질병의 치료를 변화시킬 수 있습니다.

이 개념 증명 연구는 부정적인 결과가 카바페넴과 아목시실린/클라불라네이트와 리팜핀의 조합이 최소 억제 농도(MIC)를 갖는 M. 투베르쿨로시스 균주에 대해 단독 성분보다 더 큰 활성을 가질 것이라는 가설을 반박하도록 설계되었습니다. rifampin에 내성이 있는 것으로 간주되는 범위. 긍정적인 연구 결과는 활동 목표, 가수분해에 대한 안정성 및 경구 제제와 관련하여 결핵 치료에 최적화된 카바페넴의 개발뿐만 아니라 모든 요법 구성 요소에 대한 최적의 투여 전략을 식별하기 위한 추가 연구를 촉진할 것입니다.

연구 가설은 마우스, 토끼 및 기니피그 조직에서 높은 수준으로 발현되는 탈수소펩티다아제에 의한 카바페넴(및 기타 베타-락탐)의 신속한 불활성화로 인해 기존의 결핵 화학요법 동물 모델에서 만족스럽게 테스트할 수 없습니다. 그러나 모든 연구 약물은 식품의약국(FDA)의 다양한 감염성 질병 적응증에 대한 승인을 받았으며 일상적인 임상 사용에 사용되며 안전성 프로파일이 우수하여 체외 데이터를 기반으로 제안된 임상 시험을 진행하는 것이 타당합니다. .

이 연구는 또한 활성의 약동학적 동인 및 원하는 효과에 대한 약동학적 표적을 식별하기 위해 메로페넴 노출(아목시실린/클라불라네이트와 조합)과 초기 살균 활성 사이의 관계를 특성화할 것입니다. 이를 통해 단기적으로 보다 실현 가능한 메로페넴 투여 전략을 식별하고 향후 결핵 치료에 사용할 수 있는 새로운 경구 카바페넴의 투여량 선택을 알려줄 것입니다. 자유 약물 농도가 MIC를 초과하는 투약 간격의 비율(T>MIC)은 에 대한 감염을 유발하는 장내세균과 같은 일반적으로 빠르게 성장하는 박테리아에 대한 카바페넴의 효능과 가장 밀접한 관련이 있는 약동학(PK)/약력학(PD) 매개변수입니다. 현재 승인된 메로페넴. 이러한 감염에서 효능에 대해 일반적으로 허용되는 목표는 40% T>MIC이며, 이를 달성하려면 매일 여러 번 투여해야 합니다. 이 PK/PD 매개변수와 목표 값이 배가 시간이 훨씬 더 긴 M. tuberculosis 감염의 카바페넴 치료에 최적인지 여부는 알려져 있지 않습니다. Diacon 등의 시험에서 매일 3회 메로페넴 2g + 아목시실린/클라불라네이트는 T>MIC 중앙값이 76%[90% 신뢰 구간(CI): 66-93]인 반면 파로페넴 나트륨 600mg 1일 3회 + 아목시실린/ clavulanate는 T>MIC가 13%(90% CI: 0-33)로 나타났으며, 이는 T>MIC가 결핵의 효능과 가장 밀접하게 연결된 단일 매개변수인 경우 살균 효과의 목표가 13%~76%임을 나타냅니다. , 더 낮거나 덜 빈번한 용량(또는 생체이용률이 더 낮은 경구 카바페넴 사용)은 여전히 ​​상당한 효능을 가질 수 있습니다. T>MIC가 효능 관련 PK/PD 매개변수가 아닌 경우 동일한 총 용량을 덜 빈번하게 투여해도 동일한 효과를 유지할 가능성이 높습니다.