Actividad bactericida temprana de rifampicina + meropenem + amoxicilina/clavulanato en adultos con tuberculosis pulmonar

Este es un estudio de prueba de concepto para determinar si, en humanos infectados con M. tuberculosis que es resistente o susceptible a la rifampicina según las pruebas convencionales de susceptibilidad a los medicamentos, la combinación de meropenem, amoxicilina/clavulanato y rifampicina tiene una actividad lo suficientemente prometiendo continuar con el desarrollo de fármacos en este sentido. La rifampicina tiene un papel crítico pero no completamente conocido en la erradicación de M. tuberculosis persistente y, en consecuencia, en la reducción de la duración del tratamiento para la tuberculosis (TB) 'sensible a la rifampicina'. Para la TB resistente a múltiples fármacos (MDR) / Tuberculosis extensamente farmacológica (XDR), la capacidad de recuperar la actividad antituberculosis de la rifampicina a través de una combinación racional con un carbapenem y un inhibidor de la β-lactamasa con o sin amoxicilina podría transformar el tratamiento de esta enfermedad.

Este estudio de prueba de concepto está diseñado de tal manera que un resultado negativo refutaría la hipótesis de que la combinación de un carbapenem y amoxicilina/clavulanato con rifampicina tendrá una mayor actividad que cualquiera de los componentes solos contra las cepas de M. tuberculosis que tienen Concentraciones Inhibitorias Mínimas (CIM) en el rango considerado resistente a la rifampicina. Un resultado positivo del estudio catalizaría más investigaciones para identificar estrategias de dosificación óptimas para todos los componentes del régimen, así como el desarrollo de carbapenémicos optimizados para el tratamiento de la TB con respecto a los objetivos de actividad, estabilidad frente a la hidrólisis y formulación oral.

La hipótesis del estudio no puede probarse satisfactoriamente en modelos animales tradicionales de quimioterapia contra la tuberculosis debido a la rápida inactivación de los carbapenémicos (así como de otros betalactámicos) por deshidropeptidasas que se expresan en niveles elevados en tejidos de ratones, conejos y cobayos. Sin embargo, todos los medicamentos del estudio están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para varias indicaciones de enfermedades infecciosas, se usan en la práctica clínica de rutina y tienen buenos perfiles de seguridad, de modo que se justifica continuar con el ensayo clínico propuesto basado en datos in vitro. .

Este estudio también caracterizará la relación entre la exposición a meropenem (en combinación con amoxicilina/clavulanato) y la actividad bactericida temprana para identificar los impulsores farmacocinéticos de la actividad y los objetivos farmacocinéticos para los efectos deseados. Esto informará la identificación de estrategias de dosificación de meropenem más factibles a corto plazo, así como la selección de dosis para nuevos carbapenémicos orales que pueden estar disponibles para el tratamiento de la tuberculosis en el futuro. La proporción del intervalo de dosificación en el que las concentraciones de fármaco libre superan la MIC (T>MIC) es el parámetro farmacocinético (PK)/farmacodinámico (PD) que se correlaciona más estrechamente con la eficacia de los carbapenémicos frente a bacterias comunes de crecimiento rápido como las Enterobacteriaceae que causan infecciones para que meropenem está actualmente aprobado. Un objetivo comúnmente aceptado para la eficacia en estas infecciones es 40% T>MIC, que requiere múltiples dosis diarias para lograrlo. Se desconoce si este parámetro PK/PD y el valor objetivo son óptimos para el tratamiento con carbapenémicos de las infecciones por M. tuberculosis, que tiene un tiempo de duplicación mucho más prolongado. En el ensayo de Diacon et al., 2 gramos de meropenem tres veces al día más amoxicilina/clavulanato dieron como resultado una mediana de T>MIC del 76 % [intervalo de confianza (IC) del 90 %: 66-93] mientras que 600 mg de faropenem sódico tres veces al día más amoxicilina/clavulánico el clavulanato dio como resultado una T>MIC del 13 % (IC del 90 %: 0-33), lo que indica que si T>MIC es el único parámetro más fuertemente relacionado con la eficacia en la tuberculosis, entonces el objetivo para el efecto bactericida está entre el 13 % y el 76 % , y las dosis más bajas y/o menos frecuentes (o el uso de carbapenémicos orales con menor biodisponibilidad) aún pueden tener una eficacia significativa. Si T>MIC no es el parámetro PK/PD vinculado a la eficacia, es probable que la administración menos frecuente de la misma dosis total siga siendo igualmente eficaz.