Ранняя бактерицидная активность рифампина + меропенема + амоксициллина/клавуланата у взрослых с туберкулезом легких

Это экспериментальное исследование для определения того, обладает ли комбинация меропенема, амоксициллина/клавуланата и рифампина у людей, инфицированных M.tuberculosis, резистентных или чувствительных к рифампицину, достаточной активностью. обещая продолжить дальнейшую разработку лекарств в этом направлении. Рифампицин играет не до конца изученную, но решающую роль в эрадикации персистирующих M.tuberculosis и, следовательно, в сокращении продолжительности лечения туберкулеза (ТБ, чувствительного к рифампину). Для ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ)/ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) способность компенсировать противотуберкулезную активность рифампина за счет рационального сочетания с карбапенемом и ингибитором β-лактамазы с амоксициллином или без него может изменить лечение этого заболевания.

Это экспериментальное исследование разработано таким образом, чтобы отрицательный результат опроверг гипотезу о том, что комбинация карбапенема и амоксициллина/клавуланата с рифампицином будет иметь более высокую активность, чем каждый из компонентов в отдельности, против штаммов M.tuberculosis, имеющих минимальные ингибирующие концентрации (МПК). в диапазоне считается устойчивым к рифампину. Положительный результат исследования станет катализатором дальнейших исследований для определения оптимальных стратегий дозирования для всех компонентов схемы, а также разработки карбапенемов, оптимизированных для лечения ТБ в отношении мишеней активности, устойчивости к гидролизу и пероральной формы.

Гипотеза исследования не может быть удовлетворительно проверена на традиционных животных моделях химиотерапии туберкулеза из-за быстрой инактивации карбапенемов (а также других бета-лактамов) дегидропептидазами, которые экспрессируются на высоких уровнях в тканях мышей, кроликов и морских свинок. Тем не менее, все исследуемые препараты одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения различных инфекционных заболеваний, используются в рутинной клинической практике и имеют хорошие профили безопасности, так что продолжение предлагаемого клинического испытания на основе данных in vitro является оправданным. .

В этом исследовании также будет охарактеризована взаимосвязь между воздействием меропенема (в комбинации с амоксициллином/клавуланатом) и ранней бактерицидной активностью, чтобы определить фармакокинетические факторы активности и фармакокинетические мишени для желаемых эффектов. Это даст информацию для определения более осуществимых стратегий дозирования меропенема в ближайшем будущем, а также для выбора дозы новых пероральных карбапенемов, которые могут быть доступны для лечения туберкулеза в будущем. Доля интервала дозирования, для которого концентрации свободного лекарственного средства превышают МИК (T > МИК), представляет собой фармакокинетический (ФК)/фармакодинамический (ФД) параметр, наиболее тесно коррелирующий с эффективностью карбапенемов в отношении распространенных быстрорастущих бактерий, таких как Enterobacteriaceae, которые вызывают инфекции для какой меропенем в настоящее время одобрен. Общепринятая цель эффективности при этих инфекциях составляет 40% T> MIC, что требует многократных ежедневных доз для достижения. Неизвестно, является ли этот параметр ФК/ФД и целевое значение оптимальным для лечения карбапенемами инфекций, вызванных M.tuberculosis, время удвоения которого намного больше. В исследовании, проведенном Diacon et al., прием меропенема в дозе 2 г три раза в день в сочетании с амоксициллином/клавуланатом привел к медиане T>MIC, равной 76% [90% доверительный интервал (ДИ): 66–93], тогда как прием фаропенема натрия в дозе 600 мг три раза в день в сочетании с амоксициллином/клавуланатом клавуланата приводил к T> MIC 13% (90% ДИ: 0-33), что указывает на то, что если T> MIC является единственным параметром, наиболее сильно связанным с эффективностью при туберкулезе, то целевой показатель бактерицидного эффекта составляет от 13% до 76%. , и более низкие и/или менее частые дозы (или использование пероральных карбапенемов с более низкой биодоступностью) могут по-прежнему иметь значительную эффективность. Если T>MIC не является параметром ФК/ФД, связанным с эффективностью, менее частое введение той же общей дозы, вероятно, останется столь же эффективным.