Vroege bactericide activiteit van rifampicine + meropenem + amoxicilline/clavulaanzuur bij volwassenen met longtuberculose

Dit is een proof-of-concept-onderzoek om te bepalen of bij mensen die zijn geïnfecteerd met M. tuberculosis die resistent of vatbaar is voor rifampicine op basis van conventionele gevoeligheidstesten voor geneesmiddelen, de combinatie van meropenem, amoxicilline/clavulanaat en rifampicine voldoende activiteit heeft. belooft door te gaan met de verdere ontwikkeling van geneesmiddelen langs deze lijnen. Rifampicine speelt een onvolledig begrepen maar cruciale rol bij de uitroeiing van persisterende M. tuberculosis en dientengevolge bij de verkorting van de behandelingsduur van 'rifampicinegevoelige' tuberculose (tbc). Voor multiresistente (MDR) / Extensively Drug Tuberculose (XDR) tbc zou het vermogen om de antituberculose-activiteit van rifampicine te recupereren door een rationele combinatie met een carbapenem en een β-lactamaseremmer met of zonder amoxicilline de behandeling van deze ziekte kunnen transformeren.

Dit proof-of-concept-onderzoek is zo opgezet dat een negatief resultaat de hypothese zou weerleggen dat de combinatie van een carbapenem en amoxicilline/clavulanaat met rifampicine een grotere activiteit zal hebben dan elk van beide componenten alleen tegen M. tuberculosis-stammen met minimale remmende concentraties (MIC). in het bereik dat als resistent tegen rifampicine wordt beschouwd. Een positief onderzoeksresultaat zou een katalysator zijn voor verder onderzoek om optimale doseringsstrategieën voor alle componenten van het regime te identificeren, evenals de ontwikkeling van carbapenems die zijn geoptimaliseerd voor de behandeling van tuberculose met betrekking tot activiteitsdoelen, stabiliteit tegen hydrolyse en orale formulering.

De onderzoekshypothese kan niet bevredigend worden getest in traditionele diermodellen van chemotherapie voor tuberculose vanwege de snelle inactivatie van carbapenems (evenals andere bèta-lactams) door dehydropeptidasen die in hoge niveaus tot expressie worden gebracht in weefsels van muizen, konijnen en cavia's. Alle onderzoeksgeneesmiddelen zijn echter door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor verschillende indicaties van infectieziekten, worden routinematig klinisch gebruikt en hebben goede veiligheidsprofielen, zodat doorgaan met de voorgestelde klinische studie op basis van in vitro-gegevens gerechtvaardigd is. .

Deze studie zal ook de relatie karakteriseren tussen blootstelling aan meropenem (in combinatie met amoxicilline/clavulanaat) en vroege bacteriedodende activiteit om de farmacokinetische drivers van activiteit en farmacokinetische doelen voor gewenste effecten te identificeren. Dit zal leiden tot de identificatie van meer haalbare meropenem-doseringsstrategieën op korte termijn, evenals de dosisselectie voor nieuwe orale carbapenems die in de toekomst mogelijk beschikbaar zijn voor de behandeling van tuberculose. Het deel van het doseringsinterval waarvoor de vrije geneesmiddelconcentraties de MIC (T>MIC) overschrijden, is de farmacokinetische (PK) / farmacodynamische (PD) parameter die het meest gecorreleerd is met de werkzaamheid van carbapenems tegen gewone snelgroeiende bacteriën zoals Enterobacteriaceae die infecties veroorzaken voor welk meropenem momenteel is goedgekeurd. Een algemeen aanvaard doel voor werkzaamheid bij deze infecties is 40% T>MIC, waarvoor meerdere dagelijkse doses nodig zijn. Of deze PK/PD-parameter en streefwaarde optimaal zijn voor carbapenembehandeling van infecties met M. tuberculosis, die een veel langere verdubbelingstijd heeft, is niet bekend. In het onderzoek door Diacon et al resulteerde meropenem 2 gram driemaal daags plus amoxicilline/clavulanaat in een mediane T>MIC van 76% [90% betrouwbaarheidsinterval (BI): 66-93] terwijl faropenemnatrium 600 mg driemaal daags plus amoxicilline/ clavulanaat resulteerde in T>MIC van 13% (90% BI: 0-33), wat aangeeft dat als T>MIC de enige parameter is die het sterkst verband houdt met werkzaamheid bij tuberculose, het doel voor bacteriedodend effect tussen 13% en 76% ligt en lagere en/of minder frequente doses (of gebruik van orale carbapenems met lagere biologische beschikbaarheid) kunnen nog steeds een significante werkzaamheid hebben. Als T>MIC niet de aan de werkzaamheid gekoppelde PK/PD-parameter is, zal een minder frequente toediening van dezelfde totale dosis waarschijnlijk even effectief blijven.