Časná baktericidní aktivita rifampinu + meropenem + amoxicilin/klavulanát u dospělých s plicní tuberkulózou

Toto je studie proof-of-concept, která má určit, zda u lidí infikovaných M. tuberculosis, který je rezistentní nebo citlivý na rifampin na základě konvenčního testování citlivosti na léky, má kombinace meropenemu, amoxicilinu/klavulanátu a rifampinu dostatečnou aktivitu slibuje pokračovat v dalším vývoji léčiv tímto způsobem. Rifampin má neúplně pochopenou, ale kritickou roli při eradikaci perzistentních bakterií M. tuberculosis a následně zkrácení doby trvání léčby tuberkulózy „citlivé na rifampin“ (TB). U multirezistentní (MDR) / extenzivně lékové tuberkulózy (XDR) TB by schopnost obnovit antituberkulózní aktivitu rifampinu prostřednictvím racionální kombinace s karbapenemem a inhibitorem β-laktamázy s amoxicilinem nebo bez amoxicilinu mohla změnit léčbu tohoto onemocnění.

Tato studie proof-of-concept je navržena tak, že negativní výsledek by vyvrátil hypotézu, že kombinace karbapenemu a amoxicilinu/klavulanátu s rifampinem bude mít větší aktivitu než každá složka samostatně proti kmenům M. tuberculosis s minimálními inhibičními koncentracemi (MIC) v rozmezí považovaném za rezistentní vůči rifampinu. Pozitivní výsledek studie by katalyzoval další výzkum k identifikaci optimálních strategií dávkování pro všechny složky režimu a také vývoj karbapenemů optimalizovaných pro léčbu TBC s ohledem na cíle aktivity, stabilitu vůči hydrolýze a perorální formulaci.

Studovanou hypotézu nelze uspokojivě testovat na tradičních zvířecích modelech chemoterapie tuberkulózy kvůli rychlé inaktivaci karbapenemů (stejně jako jiných beta-laktamů) dehydropeptidázami, které jsou ve vysokých hladinách exprimovány v tkáních myší, králíků a morčat. Všechny studované léky jsou však schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro různé indikace infekčních onemocnění, jsou běžně klinicky používány a mají dobré bezpečnostní profily, takže je oprávněné pokračovat v navrhované klinické studii založené na údajích in vitro. .

Tato studie bude také charakterizovat vztah mezi expozicí meropenemu (v kombinaci s amoxicilinem/klavulanátem) a časnou baktericidní aktivitou s cílem identifikovat farmakokinetické hnací síly aktivity a farmakokinetické cíle pro požadované účinky. To bude informovat o identifikaci schůdnějších strategií dávkování meropenemu v blízké budoucnosti a také o výběru dávky pro nové perorální karbapenemy, které mohou být v budoucnu dostupné pro léčbu tuberkulózy. Podíl dávkovacího intervalu, ve kterém koncentrace volného léku překračují MIC (T>MIC), je farmakokinetický (PK) / farmakodynamický (PD) parametr, který nejtěsněji koreluje s účinností karbapenemů proti běžným rychle rostoucím bakteriím, jako jsou Enterobacteriaceae, které způsobují infekce který meropenem je v současné době schválen. Běžně akceptovaným cílem pro účinnost u těchto infekcí je 40% T>MIC, což vyžaduje vícenásobné denní dávky. Zda je tento PK/PD parametr a cílová hodnota optimální pro karbapenemovou léčbu infekcí M. tuberculosis, která má mnohem delší dobu zdvojnásobení, není známo. Ve studii Diacon et al vedly meropenem 2 gramy třikrát denně plus amoxicilin/klavulanát k mediánu T>MIC 76 % [90% interval spolehlivosti (CI): 66-93], zatímco faropenem sodný 600 mg třikrát denně plus amoxicilin/ klavulanát vedl k T>MIC 13 % (90% CI: 0-33), což ukazuje, že pokud je T>MIC jediným parametrem nejsilněji spojeným s účinností u tuberkulózy, pak cíl pro baktericidní účinek je mezi 13 % a 76 % a nižší a/nebo méně časté dávky (nebo použití perorálních karbapenemů s nižší biologickou dostupností) mohou mít stále významnou účinnost. Pokud T>MIC není PK/PD parametr spojený s účinností, méně časté podávání stejné celkové dávky pravděpodobně zůstane stejně účinné.