新生児敗血症と死亡を予防するためのアジスロマイシンの分娩前投与 (PregnAnZI-2)

適格基準や結果指標などのその他のデータ要素。 (制限: 32,000 文字) プロジェクト タイトル: 新生児敗血症と死亡を防ぐためのアジスロマイシンの分娩前投与: 第 III 相二重盲検無作為化臨床試験 頭字語: PregnAnZI-2

捜査官のリスト

主任捜査官:

Dr Anna Roca, PhD MRC Unit The Gambia PO Box 273 Banjul The Gambia, West Africa aroca@mrc.gm

共同研究者:

Umberto D'Alessandro 教授 ディレクター - MRC ユニット The Gambia PO Box 273 Banjul The Gambia, West Africa udalessandro@mrc.gm

Christian Bottomley 博士 PhD 治験統計学者 London School of Hygiene and Tropical Medicine London Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr Halidou Tinto PhD Site PI ブルキナファソ 臨床研究ユニット of Nanoro ブルキナファソ tintohalidou@yahoo.fr

臨床試験コーディネーター:

Dr Bully Camara MD MRC Unit The Gambia PO Box 273 Banjul The Gambia, West Africa +2204495917

Dr Marc Tahita 臨床研究ユニット Nanoro Burkina Faso 背景と理論的根拠 新生児および母親の敗血症は、サハラ以南のアフリカ (SSA) における高い死亡率の主な原因です。 細菌感染は新生児死亡の主な原因であり、この年齢層の死亡の 3 人に 1 人を占めています (1)。

新生児敗血症は、幼少期の細菌感染の結果です。 新生児は分娩中（産道を介して）または生後数日/数週間に感染する可能性があり、母親との密接な物理的接触が原因で感染する可能性があります。特にSSAでは、リソースが制限された設定でよく発生します。 肺炎連鎖球菌と A 群連鎖球菌は新生児後期 (生後 2 週目以降) に重要ですが、B 群連鎖球菌 (GBS)、黄色ブドウ球菌、大腸菌は新生児期の初期と後期の両方で頻繁に発生します (2)。

AZI は構造的にエリスロマイシンに関連する半合成アザライド マクロライドですが、抗菌活性のスペクトルがより広く、組織への浸透が改善され、より好ましい薬物動態プロファイルが得られます (3)。 アジスロマイシンは安価で広範囲の経口抗生物質で、母親や新生児に安全に使用でき、特別な保管条件を必要とせず、最周辺レベルのケアで提供できます。

2013 年から 2015 年の間に、最初の概念実証として、陣痛中のガンビアの女性に投与された 2g の AZI が母体および新生児の細菌保菌に及ぼす影響に関する二重盲検ランダム化試験を実施しました (4)。 主要評価項目は、新生児における 6 日目の細菌保菌でした (すなわち、 黄色ブドウ球菌、GBS または肺炎連鎖球菌）。 この研究の理論的根拠は、この介入により、母親と新生児の両方で研究細菌の細菌保菌が減少し、その結果、侵襲性細菌性疾患または敗血症のリスクが減少するというものでした。 介入により、新生児/産褥期全体で、新生児と母親の両方で、これら3つの細菌のそれぞれの保菌率が大幅に減少することがわかりました(4)。

図1。 新生児期の鼻咽頭細菌保菌の有病率。

(a) 新生児 (b) 母親1

1 母体の鼻咽頭スワブ 0 日目: 介入前に採取。

私たちの研究はまた、AZIグループの女性は、新生児期全体で母乳中の研究細菌の有病率が低いことを示しました（6日目：9.6％対21.9％、RR = 0.44、p <0.001）および膣管で(8-10 日: 13.2% 対 24.2% RR=0.55 - p<0.001)。

この研究は臨床的エンドポイントを評価するようには設計されていませんが、これらのエンドポイントの有病率は AZI グループで大幅に減少しました (5)。 抗生物質の使用、および発熱、乳房炎、および産褥感染の発生は、AZI グループで有意に低かった (表 1)。 介入群の新生児は、新生児期の感染症（皮膚感染症、臍帯感染症、耳感染症、結膜炎または軽度の敗血症）が少なかった（表2）。 また、AZI群では重度の感染症による新生児死亡が少なかった(重度の先天奇形を有する新生児を除くと、0.4%対1.4%)。

表1。 産褥期の研究対象女性の臨床エンドポイントと抗生物質の使用。

母体 アジスロマイシン (N=414) プラセボ (N=415) RR(95%CI) p 値 母体感染 n(%) n(%) 乳腺炎 6(1.4) 21(5.1) 0.29(0.12,0.70) 0.005 産褥敗血症 4(1.0) 5(1.2) 0.80(0.22,2.97) 1 関連感染症 3(0.7) 9(2.2) 0.33(0.09,1.23) 0.143 その他 2(0.5) 5(1.2) 0.40(0.08,2.06) 0.451 上記のいずれか 17(4.1) 38(9.2) 0.45(0.26,0.78) 0.005 発熱 8(1.9) 24(5.8) 0.33(0.15,0.74) 0.006 抗生物質の使用（臨床ケア用） 25(6.0) 42 (10.1) 0.58(0.36,0.94) 0.031 表 2. 新生児期の研究対象児の臨床エンドポイントと抗生物質の使用。

新生児 アジスロマイシン (N=419) プラセボ (N=424) RR(95%C) p値 新生児感染 n(%) n(%) 皮膚感染 13(3.1) 27(6.4) 0.49(0.25,0.93) 0.034 臍帯感染 1(0.2) 4(0.9) 0.25(0.03,2.25) 0.374 結膜炎 37(8.8) 45(10.6) 0.83(0.55,1.26) 0.417 中耳炎 3(0.7) 5(1.2) 0.61(0.15,2.52) 0.725 経口感染 12(2.9) 13(3.1) 0.93(0.43,2.02) 1 敗血症 18(4.3) 15(3.5) 1.21(0.62,2.38) 0.598 髄膜炎 0(0.0) 1(0.2) NA 1 肺炎 3(0.7) 4(0.9) 0.76(0.17,3.37) 1 上記のいずれか 76(18.1) 101(23.8) 0.76(0.58,0.99) 0.052 フィーバー 54(12.9) 43(10.1) 1.27(0.87,1.85) 0.235 抗生物質の使用（臨床ケアのため） 43(10.1) 42(10.0) 0.99(0.66,1.5) 1 追跡期間中にエンドポイントが発生した時点を以下の図 2 にまとめます。

図 2.フォローアップ中のさまざまな時点で感染した母親と新生児の割合。

ログランク検定の p 値 (母親 p=0.001、新生児 p=0.04) AZI は、母親と新生児の両方にとって安全でした。 肥厚性幽門狭窄症 (HPS) は、2 か月の追跡期間中、調査対象の子供のいずれにも観察されませんでした (4)。

アジスロマイシンは安価で広範囲の経口抗生物質で、母親や新生児に安全に使用でき、特別な保管条件を必要とせず、最周辺レベルのケアで提供できます。

ここで紹介する試験では、分娩中に AZI を使用することによる新生児死亡率、母体および新生児の敗血症、乳児の成長への影響を評価したいと考えています。 成功すれば、この単純な介入は、ケアの最周辺レベルの医療システムを通じて簡単に実装できます。 新生児死亡率の削減を目的とした低コストの介入が緊急に必要とされているSSAで、幅広いカバレッジを達成する可能性があります。 さらに、介入は同時に女性と新生児を保護する必要があります。 以前の試験では黄色ブドウ球菌のAZI耐性率が高いことが示されたので、アジスロマイシン耐性も監視されます。 ただし、AZI は臨床治療の SSA で広く使用されているわけではないため、介入から生じる短期的な耐性は臨床ケアにほとんど影響を与えません。

参考文献

1. Lawn JE、Cousens S、Zupan J 他(2005) 400 万人の新生児死亡: いつ? どこ？ なぜ？ランセット 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009) モザンビークの田舎の病院に入院した子供たちの地域感染菌血症。 Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) アジスロマイシン + クロロキン: 妊娠中のマラリアおよび性感染症に対する保護のための併用療法。 Expert Opin Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167。
4. Roca A、Oluwalana C、Bojang A ら (2016)。 分娩中に経口アジスロマイシンを投与すると、母親とその子孫の細菌保菌が減少します: 二重盲検ランダム化試験. 臨床微生物感染。 6 月;22(6):565。

5. Oluwalana C、Camara B、Bottomley C、他 (2017)。 分娩中のアジスロマイシンは、母親と新生児の臨床感染を低下させる：二重盲検試験. 小児科; 139(2)。

   トライアルデザイン

   これは、分娩中の 12,500 人の女性を 2g の経口アジスロマイシンの単回投与またはプラセボ (比率 1:1) のいずれかに無作為に割り付ける多国第 III 相二重盲検プラセボ対照ランダム化試験です。 妊娠中の女性 (16 歳以上) は、ガンビアとブルキナファソのいくつかの医療施設での出産前診療所の訪問中に特定されます。書面によるインフォームドコンセントを提供するよう求められます。 募集は、これらの女性が分娩中の研究保健施設に参加したときに行われます。

   包含および除外基準 妊娠中の女性（16歳以上）は、出産前のクリニック訪問中に特定され、書面によるインフォームドコンセントを提供するよう求められます。 分娩中、次の除外基準のいずれかがない限り、彼らはスクリーニングされ、募集されます：計画された帝王切開、分娩前の出血、マクロライドに対する既知のアレルギー、確認された子宮内死亡または既知の重度の先天性奇形。 ランダム化番号は、スクリーニング後にのみ割り当てられます。

   試験の目的

   この研究の主な目的は、陣痛中の女性に与えられた AZI (2g) の 1 回経口投与が、新生児の敗血症と死亡率 (出生から 28 日まで) に及ぼす影響を評価することです。 重度の出生時仮死による死亡 (1 分でのアプガースコア <3);重度の先天性奇形および超低出生体重 (VLBW) (<1.5Kg) は除外されます。 注: 主な目的から除外されたこれらの死亡は、以下の副次的な目的の一部で考慮されます。

   この試験の二次的な目的には、他の臨床的エンドポイント (新生児と母親の両方) および微生物学的エンドポイント (保菌率とさまざまな細菌性病原体の耐性) に対する介入の効果が含まれます。

   (i) 新生児

   a.臨床的新生児敗血症に対する有効性 ｂ． 重度の出生仮死、重度の先天性奇形またはＶＬＢＷによるものを除く、新生児死亡に対する有効性 ｃ．重度の出生時仮死および関連する死亡に対する有効性 ｄ． 培養で確認された新生児敗血症に対する有効性 ｅ．追跡期間中（最初の28日間）のすべての原因による入院に対する有効性 f． 敗血症およびＶＬＢＷのすべての原因による死亡に対する有効性 ｇ． 皮膚感染症に対する効果 ｈ． 細菌性結膜炎に対する効果 ｉ．臍帯感染症に対する有効性 ｊ． 臨床マラリアに対する有効性 ｋ． 新生児期の抗生物質使用における有効性

   (ii) 幼児（国ごとに募集された最初の 1,000 人の母親の子供を 1 年間追跡）

   1. 全死因死亡に対する有効性
   2. 栄養失調に対する有効性 - 年齢別身長 (HAZ)、年齢別体重 (WAZ)、身長別体重 (WHZ)、年齢別ボディマス指数、年齢別頭囲、および年齢別 MUAC (28 日、6 か月および 12 か月)

   ③母親（28日まで）産後敗血症に対する効能 ｂ． 産後乳房炎に対する効果 ｃ． 産後マラリアに対する有効性 ｄ． 産後発熱に対する効能 ｅ．分娩後の抗生物質の使用に対する有効性 ｆ． すべての産後の入院に対する有効性 ｇ． すべての産後死亡率に対する有効性 (iv) 微生物学的目的 (入院新生児用)

   1. 鼻咽頭における S. pneumoniae および Klebsiella spp の有病率に対する有効性
   2. 直腸スワブ (RS) における大腸菌およびシュードモナス属菌の有病率に対する有効性
   3. 口腔咽頭スワブ中の黄色ブドウ球菌、GBS、GAS の有病率に対する有効性

   (v) 微生物学的目的 (各国で 250 組の参加者をランダムに選択)

   1. 異なる時点での研究対象乳児の鼻咽頭における S. pneumoniae および Klebsiella spp の有病率に対する有効性。
   2. さまざまな時点で乳児から収集された RS からの大腸菌、クレブシエラ属およびシュードモナス属の有病率に対する有効性。
   3. さまざまな時点での乳児の中咽頭における黄色ブドウ球菌、GBS、およびGASの有病率に対する有効性。
   4. 異なる時点での研究対象女性の母乳中の黄色ブドウ球菌、GBS、GAS、大腸菌、シュードモナス属およびクレブシエラ菌の有病率に対する有効性。
   5. 介入後 1 週間の研究対象女性の鼻咽頭における S. pneumoniae および Klebsiella spp の有病率に対する有効性。
   6. 介入後 1 週間の研究対象女性の中咽頭における黄色ブドウ球菌、GBS、および GAS の有病率に対する有効性。
   7. 追跡期間中の異なる時点での黄色ブドウ球菌、GBS、GAS、肺炎連鎖球菌、クレブシエラ属菌、大腸菌およびシュードモナス属菌の分離株におけるAZI、オキサシリンおよびアモキシシリン耐性に対する介入の効果。

   (vi) 臨床微生物学的サブ分析 (分娩中に介入前の直腸膣スワブが採取された約 4,000 人のサブグループ)

   a.女性が直腸膣管に黄色ブドウ球菌、クレブシエラ属、シュードモナス属、GBS、GAS、または大腸菌を保有している場合の、新生児および母体の転帰に対する介入の有効性[(i)および(iii)を参照]。

   分娩中に投与された AZI の忍容性は、採用されたすべての女性について監視されます。

   定性調査や医療経済学などの研究の他の側面は、臨床試験プロトコルには含まれていませんが、目的の概要は次のとおりです。

   (vii) 定性調査:分娩中の抗生物質の服用に関する妊婦と研究コミュニティによる認識と受容性。

   (viii) 医療経済学

   a.医療施設で分娩中に AZI を提供するための費用。 b. 新生児死亡の費用. c. 入院治療費。 d. 介入の実施を回避した障害調整生存年。 参加者とサンプル 12,500 人の女性とその新生児を募集します。 この数の女性の約半分がガンビアで、半分がブルキナファソで採用される予定です。 ただし、採用は競争力があり、一方の国が予想される期間内に数に達しない場合、もう一方の国は採用を増やします。

   図 3.研究参加者と訪問のフォローアップの長さ。

   *0/1日目（医療施設での募集と医療施設からの退院）の訪問と28日目の訪問は、すべての研究参加者にとって同じです。 追加のアクティブな訪問は、サブスタディの 1 つに含まれる参加者のみを対象としています。

   すべての研究参加者は28日間追跡されます。 この追跡期間中に、敗血症の疑いで入院している場合（母親と新生児）、サンプルが収集されます。 敗血症のワークアップを実施するための臨床サンプルが収集されます。 臨床的に敗血症が疑われる新生児については、鼻咽頭スワブ (NPS)、口腔咽頭スワブ (OPS)、直腸スワブ (RS) も採取します。

   キャリッジ サブスタディで募集された 250 組の参加者の場合。 サンプルは下の表に従って収集されます。

   表 3. キャリッジサブスタディに含まれる参加者から収集されたサンプル。

   1 日目 6 日目 (±2 日) 28 日目 (±4 日) 4 ヶ月 (±2 週間) 母親の直腸膣スワブ X2 鼻咽頭スワブ X2 X 中咽頭スワブ X2 X 母乳 X X X 新生児鼻咽頭スワブ X3 X X X 中咽頭スワブ X3 X X X 直腸スワブ X3 X X X 10 日目のサンプルは、医療施設で収集されます。 2女性の場合、治療前にサンプルを採取します。 3生後4時間以内。

   人体測定サブスタディに参加する最初の 1,000 人の母親の乳児用。 これらの子供は1年間追跡されますが、追加のサンプルは収集されません. 人体測定情報は、6、9、および12か月の追加の訪問中に収集されます。およびAEの情報が収集されます。

   治験に参加した施設

   ガンビアでは、Bundung Maternal and Child Health Hospital と Serrekunda Health Facility で試験を実施します。 ブンドゥン母子保健病院は、概念実証試験が実施された場所です。 この病院は、毎年約 5,000 人の赤ちゃんを出産し、MRC ガンビア本部から 15 km 離れたガンビアの海岸にあります。 妊娠中の女性は通常、妊娠第 2 期と第 3 期に 2 ～ 3 回出産前に受診し、出産後約 6 時間、保健センターに保管されます。 Serrekunda Health Facility は、Bundung Maternal and Child Health Hospital と MRC The Gambia 本部の両方から約 15 km の場所にあります。 年間約2,000件の出荷実績があります。 ガンビアでは、妊産婦死亡率は 461 人の死亡/100,000 人の出生 (4) であり、乳児死亡率は 50 人の死亡/1,000 人の出生 (5) です。

   ブルキナファソでは、同国の中西部の農村部にあるナノロの臨床研究ユニット（CRUN）で研究が実施されます。 2013 年の Nanoro Health District の総人口は 158,127 人と推定されました。 紹介病院の周辺には 14 の周辺医療施設 (70 の村をカバー) があり、すべて産科および予防接種の拡張プログラム (EPI) サービスを提供しています。 これらの医療施設のうち 7 ～ 10 施設が試験に参加します。 疾患の疫学的プロファイルは、伝染性感染症が依然として支配的です。 妊産婦死亡率は、死亡 300 人/出生 100,000 人、乳児死亡率は、死亡 78.3 人/出生 1,000 人です。 24 の村 (7 つの保健施設) の総人口約 60,000 人を対象とする保健人口統計監視システム (HDSS) が、2009 年に CRUN によって保健地区集水域内に設置されました。

   参加者の割り当て 並べ替えられたブロックに基づくランダム化リストが国ごとに個別に作成され、リストに従ってブリスター パックに番号が付けられます。 この試験は、Good Clinical Practices (GCP) に準拠します。

   試験の安全性に対するリスク

   1. 幽門上部狭窄症 (HPS)。 アジスロマイシンは乳児の HPS と関連していますが (6)、アジスロマイシンで治療された授乳中の女性との関連では不明です (7)。 通常、HPS の乳児は出生時に何の症状も示しませんが、生後数週間で発射体の嘔吐やその他の代謝異常を発症します。 私たちのパイロット研究で生成されたデータは、アジスロマイシンが母乳に到達し、28 日目に収集されたサンプルで微量が検出可能であることを示しました (8)。 SSA では HPS の頻度が低いという証拠がいくつかあります (9)。 私たちのパイロット研究では、母親がアジスロマイシンを投与された 419 人の子供のいずれも HPS を発症しませんでした (8)。 それにもかかわらず、新生児は HPS の徴候について注意深く追跡されます。
   2. アジスロマイシン耐性。 アジスロマイシンは SSA の臨床ケアに日常的に使用されておらず、幅広い抗菌スペクトルを持っています (10)。 これらの理由から、トラコーマやフランベジアの制御と除去 (11;12) を含むいくつかの集団薬物投与 (MDA) キャンペーンや、妊娠中および早産時のマラリア予防のための臨床試験 (13) で使用されてきました。 ほとんどの研究では、1回の投与で耐性菌が選択される可能性があることがさまざまな程度で示されています. それにもかかわらず、抗生物質の圧力がなければ、耐性菌の適応度が低下するため、耐性は消失します (14)。 MDA にアジスロマイシンを使用した研究では、何千人もの人々が同時に治療を受けましたが、S.pneumoniae 耐性は、耐性のベースライン有病率が高い地域では数か月以上しか維持されないことが示されています (15)。 ガンビアでは、トラコーマ除去のための MDA 後のアジスロマイシン耐性は、介入の 6 か月後にベースラインレベルに戻りました (16)。 私たちのパイロット研究では、黄色ブドウ球菌の耐性は治療後 28 日で高かったが、治療後 12 か月でベースラインレベルまで低下した (Bojang et al. 準備中)。 アジスロマイシンは標準的な臨床ケアでは使用されないため、耐性菌に対する選択圧はほとんどありません。 さらに、私たちのパイロット試験では、アジスロマイシン群の女性がプラセボ群の女性よりも他の抗生物質を使用する頻度が低かったことに注目するのは興味深いことです (2). これは、介入により、この地域で標準的な臨床ケアに利用できる少数の抗生物質に対する選択圧が低下する可能性があることを示唆しています。 試験参加者のアジスロマイシンおよび他の抗生物質に対する耐性は、提案された研究で評価されます。

   サンプルサイズの計算 我々の概念実証試験では、アジスロマイシン群の細菌保菌の有病率は 50% 以上減少し、プラセボ群では 6 人の新生児死亡 (1.4%) (上記で定義された主要評価項目) があった。アジスロマイシン群で 2 (0.4%) (70% 減少)。

   プラセボ群の死亡率は少なくとも 1.4% になると想定しています。これは、生後 1 週間の新生児を綿密に追跡調査した概念実証試験での控えめな推定値であり、これにより死亡リスクが低下した可能性があります。 介入によって新生児死亡率が 40% 減少すると仮定すると、検出力 80%、有意水準 5% で有意差を示すには、1 群あたり 5,800 人の女性が必要になります。 フォローアップの 8% の損失を考慮すると、合計 12,500 人の女性を募集する必要があります。

   これらの女性の 3 分の 2 まではガンビアで採用され、残りは両国での採用のペースに応じてブルキナファソで採用されます。 これら 2 つの国の妊産婦と乳児の死亡率は似ています。 サンプルサイズは、母親と新生児の感染、入院、抗生物質の使用の二次的エンドポイントにも妥当な検出力を提供します。

   試験中に予想の約半分の死亡率が観察されたため、エンドポイントを死亡率または敗血症の複合エンドポイントに変更しました。 この複合エンドポイントの有病率は、サンプル サイズ全体の約 2.1% です。 介入によってエンドポイントが 28% 減少すると仮定すると、12,000 人の参加者が 5% の有意水準で 80% の検出力を示し、研究群ごとの違いを検出できます。