Предродовое введение азитромицина для предотвращения неонатального сепсиса и смерти (PregnAnZI-2)

другие элементы данных, такие как критерии приемлемости или показатели результатов. (Ограничение: 32 000 символов) Название проекта: Предродовое введение азитромицина для предотвращения неонатального сепсиса и смерти: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование фазы III Акроним: PregnAnZI-2

СПИСОК СЛЕДОВАТЕЛЕЙ

Главный следователь:

Д-р Анна Рока, доктор философии MRC Unit The Gambia PO Box 273 Banjul The Gambia, West Africa aroca@mrc.gm

Соисследователи:

Проф. Умберто Д'Алессандро Директор подразделения MRC Гамбия Почтовый ящик 273 Банжул Гамбия, Западная Африка udalessandro@mrc.gm

Д-р Кристиан Боттомли, доктор философии, специалист по судебной статистике, Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Лондон Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr Halidou Tinto PhD Site PI Burkina Faso Clinical Research Unit of Nanoro Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Координаторы клинических испытаний:

Dr Bully Camara MD MRC Unit The Gambia PO Box 273 Banjul The Gambia, West Africa +2204495917

Доктор Марк Таита Отдел клинических исследований Наноро, Буркина-Фасо ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ Неонатальный и материнский сепсис являются основными причинами высокого бремени смертности в странах Африки к югу от Сахары (АЮС). Бактериальные инфекции являются основной причиной неонатальной смертности, на которую приходится 1 из 3 смертей в этой возрастной группе (1).

Неонатальный сепсис является следствием бактериальной инфекции в раннем возрасте. Новорожденные могут заразиться во время родов (через родовые пути) или в первые дни/недели жизни, когда они могут заразиться из-за тесного физического контакта с матерью, если последняя является носителем бактерий (т.е. в носоглоточном тракте), обычное явление в условиях ограниченных ресурсов, особенно в SSA. Streptococcus pneumoniae и Streptococcus группы A важны в позднем неонатальном периоде (начиная со второй недели жизни), тогда как Streptococcus группы B (GBS), Staphylococcus aureus и Escherichia coli часто встречаются как в раннем, так и в позднем неонатальном периоде (2).

AZI представляет собой полусинтетический азалид-макролид, который структурно родственен эритромицину, но имеет более широкий спектр антибактериальной активности, улучшенное проникновение в ткани и более благоприятный фармакокинетический профиль (3). Азитромицин — это дешевый пероральный антибиотик широкого спектра действия, который безопасен для использования у матерей и новорожденных, не требует особых условий хранения и может применяться на самом периферийном уровне оказания медицинской помощи.

В период с 2013 по 2015 год мы провели в качестве первого подтверждения концепции двойное слепое рандомизированное исследование влияния 2 г AZI, вводимого гамбийским роженицам, на материнское и неонатальное бактерионосительство (4). Первичной конечной точкой было бактерионосительство на 6-й день у новорожденного (т.е. S.aureus, GBS или S.pneumoniae). Обоснование исследования заключалось в том, что это вмешательство уменьшит бактерионосительство изучаемых бактерий как у матери, так и у новорожденного и, следовательно, риск инвазивного бактериального заболевания или сепсиса. Мы обнаружили, что вмешательство значительно снизило распространенность носительства каждой из этих трех бактерий как у новорожденного, так и у матери в течение всего неонатального/послеродового периода (4).

Рисунок 1. Распространенность назофарингеального бактерионосительства в неонатальном периоде.

(а) Новорожденный (б) Мать1

1 Мазок из носоглотки матери в день 0: собран до проведения вмешательства.

Наше исследование также показало, что женщины в группе AZI имели более низкую распространенность исследуемых бактерий в грудном молоке в течение всего неонатального периода (6-й день: 9,6% против 21,9%, RR=0,44, p<0,001) и во влагалищном тракте. (8-10 дней: 13,2% против 24,2% RR=0,55 - p<0,001).

Хотя исследование не было предназначено для оценки клинических конечных точек, распространенность этих конечных точек значительно снизилась в группе AZI (5). Использование антибиотиков и возникновение лихорадки, мастита и послеродовых инфекций были значительно ниже в группе AZI (таблица 1). Новорожденные в группе вмешательства имели меньше инфекций (кожные инфекции, пупочные инфекции, ушные инфекции, конъюнктивит или легкий сепсис) в неонатальном периоде (таблица 2). Также было меньше неонатальных смертей из-за тяжелых инфекций в группе AZI (0,4% против 1,4%, исключая новорожденных с тяжелыми врожденными пороками развития).

Таблица 1. Клинические конечные точки и применение антибиотиков исследуемыми женщинами в послеродовом периоде.

МАТЕРИ Азитромицин (N=414) Плацебо (N=415) RR(95%CI) p-значение Материнские инфекции n(%) n(%) Мастит 6(1,4) 21(5,1) 0,29(0,12,0,70) 0,005 Послеродовой сепсис 4(1,0) 5(1,2) 0,80(0,22,2,97) 1 Сопутствующие инфекции 3(0,7) 9(2,2) 0,33(0,09,1,23) 0,143 Другие 2(0,5) 5(1,2) 0,40(0,08,2,06) 0,451 Любой из вышеперечисленных 17(4.1) 38(9,2) 0,45(0,26,0,78) 0,005 Лихорадка 8(1,9) 24(5,8) 0,33(0,15,0,74) 0,006 Применение антибиотика (для оказания клинической помощи) 25(6,0) 42 (10,1) 0,58(0,36,0,94) 0,031 Таблица 2. Клинические конечные точки и применение антибиотиков у исследуемых детей в неонатальном периоде.

НОВОРОЖДЕННЫЕ Азитромицин (N=419) Плацебо (N=424) RR(95%C) значение p Неонатальные инфекции n(%) n(%) Кожные инфекции 13(3,1) 27(6,4) 0,49(0,25,0,93) 0,034 Пупочная инфекция 1(0,2) 4(0,9) 0,25(0,03,2,25) 0,374 Конъюнктивит 37(8,8) 45(10,6) 0,83 (0,55, 1,26) 0,417 Отит 3(0,7) 5(1,2) 0,61(0,15,2,52) 0,725 Оральная инфекция 12(2,9) 13(3.1) 0,93(0,43,2,02) 1 Сепсис 18(4,3) 15(3,5) 1,21 (0,62, 2,38) 0,598 Менингит 0(0,0) 1(0,2) NA 1 Пневмония 3(0,7) 4(0,9) 0,76(0,17,3,37) 1 Любой из вышеперечисленных 76(18,1) 101 (23,8) 0,76 (0,58, 0,99) 0,052 Лихорадка 54(12,9) 43(10.1) 1,27 (0,87, 1,85) 0,235 Применение любого антибиотика (для лечения) 43(10,1) 42(10,0) 0,99(0,66,1,5) 1 Момент времени, когда конечные точки произошли в течение периода наблюдения, обобщены на рисунке 2 ниже.

Рисунок 2. Доля матерей и новорожденных, инфицированных в разные периоды наблюдения.

p-значения из логарифмического рангового теста (матери p = 0,001, новорожденные p = 0,04) AZI был безопасен как для матерей, так и для новорожденных. Гипертрофический стеноз привратника (ГПС) не наблюдался ни у одного из исследуемых детей в течение 2-месячного периода наблюдения (4).

Азитромицин — это дешевый пероральный антибиотик широкого спектра действия, который безопасен для использования у матерей и новорожденных, не требует особых условий хранения и может применяться на самом периферийном уровне оказания медицинской помощи.

В представленном здесь испытании мы хотим оценить влияние использования AZI во время родов на неонатальную смертность, а также материнский и неонатальный сепсис и рост младенцев. В случае успеха это простое вмешательство может быть легко осуществлено через систему здравоохранения на самом периферийном уровне оказания медицинской помощи. У него есть потенциал для достижения широкого охвата в SSA, где срочно необходимы недорогие вмешательства, направленные на снижение неонатальной смертности. Кроме того, вмешательство должно одновременно защищать женщин и новорожденных. Устойчивость к азитромицину также будет отслеживаться, поскольку предыдущее испытание показало высокие показатели устойчивости к AZI для S. aureus. Тем не менее, AZI не используется широко в SSA для клинического лечения, и поэтому любая краткосрочная резистентность, возникающая в результате вмешательства, мало повлияет на клиническую помощь.

Рекомендации

1. Лоун Дж. Э., Кусенс С., Зупан Дж. и др. (2005) 4 миллиона неонатальных смертей: когда? Где? Почему? Ланцет 365: 891-900. С0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009)Внебольничная бактериемия среди детей, поступивших в сельскую больницу в Мозамбике. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011)Азитромицин плюс хлорохин: комбинированная терапия для защиты от малярии и инфекций, передающихся половым путем, во время беременности. Экспертное заключение по наркотикам Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Рока А., Олувалана С., Боджанг А. и др. (2016). Пероральный прием азитромицина во время родов снижает носительство бактерий у матери и ее потомства: двойное слепое рандомизированное исследование. Клин Микробиол Инфект. 22 июня (6): 565.

5. Олувалана С., Камара Б., Боттомли С. и др. (2017). Азитромицин в родах снижает клинические инфекции у матерей и новорожденных: двойное слепое исследование. Педиатрия; 139(2).

   ПРОБНЫЙ ДИЗАЙН

   Это многострановое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование III фазы, в котором 12 500 рожениц будут рандомизированы для получения однократной дозы 2 г перорального азитромицина или плацебо (соотношение 1:1). Беременные женщины (возраст ≥16 лет) будут выявлены во время посещения дородовых клиник в нескольких медицинских учреждениях Гамбии и Буркина-Фасо; и будет предложено предоставить письменное информированное согласие. Набор будет происходить, когда эти женщины посещают учебные медицинские учреждения в родах.

   КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И ИСКЛЮЧЕНИЯ Беременные женщины (возраст ≥16 лет) будут идентифицированы во время визитов в женскую консультацию, и их попросят дать письменное информированное согласие. Во время родов они будут обследованы и набраны, если у них нет какого-либо из следующих критериев исключения: запланированное кесарево сечение, дородовое кровотечение, известная аллергия на макролиды, подтвержденная внутриутробная смерть или известный тяжелый врожденный порок развития. Номер рандомизации будет присвоен только после скрининга.

   ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

   Основной целью исследования является оценка влияния одной пероральной дозы AZI (2 г), вводимой роженицам, на неонатальный сепсис и смертность (от рождения до 28 дней). Смерть из-за тяжелой асфиксии при рождении (оценка по шкале Апгар <3 на 1 мин); тяжелые врожденные пороки развития и очень низкий вес при рождении (ОНМТ) (<1,5 кг) будут исключены. Примечание. Смерти, исключенные из основной задачи, учитываются в некоторых второстепенных задачах ниже.

   Вторичные цели исследования включают влияние вмешательства на другие клинические конечные точки (как для новорожденных, так и для матерей) и на микробиологические конечные точки (распространенность носительства и резистентность различных бактериальных патогенов):

   (i) Новорожденные

   а. Эффективность при клиническом неонатальном сепсисе b. Эффективность в отношении неонатальной смертности, за исключением случаев тяжелой асфиксии при рождении, тяжелых врожденных пороков развития или ОНМТ c. Эффективность при тяжелой асфиксии при рождении и связанной с ней смерти d. Эффективность при культурально подтвержденном неонатальном сепсисе e. Эффективность госпитализации по всем причинам в течение периода наблюдения (в течение первых 28 дней) f. Эффективность в отношении сепсиса и смертности от всех причин среди ОНМТ g. Эффективность при кожных инфекциях h. Эффективность при бактериальном конъюнктивите i. Эффективность при инфекциях пуповины j. Эффективность при клинической малярии k. Эффективность применения антибиотиков в неонатальном периоде

   (ii) Младенцы (дети первых 1000 матерей, набранных в каждой стране, с последующим наблюдением до 1 года)

   1. Эффективность в отношении всех причин смертности
   2. Эффективность в отношении недоедания — рост к возрасту (HAZ), вес к возрасту (WAZ), вес к росту (WHZ), индекс массы тела к возрасту, окружность головы к возрасту и MUAC к возрасту (28 дней; 6 и 12 месяцев)

   (iii) Матери (до 28 дней) a. Эффективность при послеродовом сепсисе b. Эффективность при послеродовом мастите c. Эффективность при послеродовой малярии d. Эффективность при послеродовой лихорадке e. Эффективность применения послеродовых антибиотиков f. Эффективность при всех послеродовых госпитализациях g. Эффективность в отношении всей послеродовой смертности (iv) Микробиологические цели (для госпитализированных новорожденных)

   1. Эффективность в отношении распространенности S. pneumoniae и Klebsiella spp. в носоглотке
   2. Эффективность в отношении распространенности видов E.coli и Pseudomonas в ректальных мазках (RS)
   3. Эффективность в отношении распространенности S. aureus, GBS, GAS в мазках из ротоглотки

   (v) Микробиологические цели (случайный выбор 250 пар участников в каждой стране)

   1. Влияние на распространенность S. pneumoniae и Klebsiella spp в носоглотке исследуемых младенцев в разные моменты времени.
   2. Эффективность в отношении распространенности E. Coli, Klebsiella spp и Pseudomonas spp от RS, собранных у младенцев в разные моменты времени.
   3. Влияние на распространенность S. aureus, GBS и GAS в ротоглотке младенцев в разные моменты времени.
   4. Влияние на распространенность S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp и Klebsiella в грудном молоке исследуемых женщин в разные моменты времени.
   5. Влияние на распространенность S. pneumoniae и Klebsiella spp в носоглотке исследуемых женщин через неделю после вмешательства.
   6. Влияние на распространенность S. aureus, GBS и GAS в ротоглотке исследуемых женщин через неделю после вмешательства.
   7. Влияние вмешательства на устойчивость к AZI, оксациллину и амоксициллину среди изолятов S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli и Pseudomonaspp в разные моменты времени в течение периода наблюдения.

   (vi) Клинико-микробиологический субанализ (подгруппа примерно из 4000 человек, у которых во время родов был взят ректовагинальный мазок до вмешательства)

   а. Эффективность вмешательства в отношении исходов для новорожденных и матерей [см. (i) и (iii)], когда женщины являются носителями S. aureus, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, GBS, GAS или E. coli в ректовагинальном тракте.

   Переносимость AZI, вводимого во время родов, будет контролироваться для всех набранных женщин.

   Другие аспекты исследования, такие как качественные исследования и экономика здравоохранения, не включены в протокол клинического испытания, но краткое изложение целей заключается в следующем:

   (vii) Качественное исследование: а. Восприятие и приемлемость беременными женщинами и участниками исследования приема антибиотиков во время родов.

   (viii) Экономика здравоохранения

   а. Стоимость доставки AZI во время родов в медицинском учреждении. б. Цена смерти новорожденного. в. Стоимость госпитализации. д. Год жизни с поправкой на инвалидность, в течение которого не было проведено вмешательство. УЧАСТНИКИ И ОБРАЗЦЫ Мы наберем 12 500 женщин и их новорожденных. Приблизительно половина этого числа женщин будет набрана в Гамбии, а половина - в Буркина-Фасо. Тем не менее, набор будет конкурентоспособным, и если одна страна не достигнет числа в течение ожидаемого периода времени, другая увеличит набор.

   Рисунок 3. Продолжительность наблюдения за участниками исследования и посещениями.

   * Посещение в день 0/1 (прием в медицинское учреждение и выписка из медицинского учреждения) и посещение в день 28 одинаковы для всех участников исследования. Дополнительные активные визиты предназначены только для участников, включенных в одно из подисследований.

   За всеми участниками исследования будут наблюдать в течение 28 дней. В течение этого периода наблюдения будут взяты образцы, если они госпитализированы с подозрением на сепсис (матери и новорожденные). Будут собраны клинические образцы для исследования сепсиса. У новорожденных, госпитализированных с клиническим подозрением на сепсис, мы также собираем мазки из носоглотки (НФС), мазки из ротоглотки (ОПС) и ректальные мазки (РС).

   Для 250 пар участников, набранных в подисследовании перевозки. Образцы будут собраны в соответствии с таблицей ниже.

   Таблица 3. Образцы, собранные у участников, включенных в подисследование носительства.

   День 01 День 6 (±2 дня) День 28 (±4 дня) 4 месяца (±2 недели) Мать Ректо-вагинальный мазок X2 Мазок из носоглотки X2 X Мазок из ротоглотки X2 X Грудное молоко X X X Новорожденный Мазок из носоглотки X3 X X X Мазок из ротоглотки X3 X X X Ректально мазки X3 X X X 1 Образцы в день 0 будут взяты в медицинских учреждениях. 2У женщин образцы будут взяты до начала лечения; 3В течение 4 часов после рождения.

   Для младенцев из первых 1000 матерей, участвующих в антропометрическом субисследовании. Эти дети будут находиться под наблюдением в течение 1 года, но дополнительные пробы браться не будут. Антропометрическая информация будет собираться во время дополнительных посещений в возрасте 6, 9 и 12 месяцев; и будет собираться информация о AE.

   ЦЕНТРЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В ИССЛЕДОВАНИИ

   В Гамбии мы проведем испытание в больнице матери и ребенка Бундунг и медицинском учреждении Серекунда. В больнице матери и ребенка Бундунга было проведено экспериментальное испытание. Больница принимает около 5000 младенцев каждый год и расположена на побережье Гамбии, в 15 км от штаб-квартиры MRC The Gambia. Беременные женщины обычно проходят 2-3 дородовых визита во время второго и третьего триместра, и они остаются в медицинском центре примерно в течение 6 часов после родов. Медицинское учреждение Серекунда расположено примерно в 15 км от больницы матери и ребенка в Бундунге и штаб-квартиры MRC в Гамбии. Ежегодно осуществляется около 2000 поставок. В Гамбии коэффициент материнской смертности составляет 461 случай смерти на 100 000 живорождений (4), а коэффициент младенческой смертности превышает 50 случаев смерти на 1 000 живорождений (5).

   В Буркина-Фасо исследование будет проводиться в Центре клинических исследований Наноро (CRUN), расположенном в центрально-западной сельской местности страны. В 2013 году общая численность населения медицинского округа Наноро оценивалась в 158 127 человек. Вокруг специализированной больницы расположено 14 периферийных медицинских учреждений (охватывающих 70 деревень), все с родовспоможением и расширенной программой иммунизации (РПИ). В испытаниях примут участие от семи до десяти медицинских учреждений. В эпидемиологическом профиле заболеваний по-прежнему преобладают инфекционные заболевания. Коэффициент материнской смертности составляет 300 смертей на 100 000 живорождений, а младенческой смертности — 78,3 смертей на 1 000 живорождений. В 2009 году CRUN создала систему санитарно-демографического надзора (HDSS), которая охватывает около 60 000 человек в 24 деревнях (7 медицинских учреждений) в зоне охвата медицинского округа.

   РАСПРЕДЕЛЕНИЕ УЧАСТНИКОВ Списки рандомизации на основе переставленных блоков будут формироваться независимо для каждой страны, а блистерные упаковки будут нумероваться в соответствии со списком. Испытание будет соответствовать Надлежащей клинической практике (GCP).

   РИСК ДЛЯ БЕЗОПАСНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

   1. Гиперпилоростеноз (ГПС). Азитромицин связан с СГП у младенцев (6), хотя это неясно в контексте лечения азитромицином женщин, кормящих грудью (7). Как правило, дети с ГПС не проявляют никаких симптомов при рождении, но у них развивается сильная рвота и другие метаболические нарушения в течение первых нескольких недель жизни. Данные, полученные в ходе нашего пилотного исследования, показали, что азитромицин проникает в грудное молоко, и его следы все еще обнаруживаются в образцах, собранных на 28-й день (8). Имеются некоторые данные о том, что ССА реже встречается при ССА (9). В нашем экспериментальном исследовании ни у одного из 419 детей, матери которых получали азитромицин, не развился СГП (8). Тем не менее, новорожденные будут тщательно наблюдаться на предмет признаков ГПС.
   2. Устойчивость к азитромицину. Азитромицин обычно не используется для клинической помощи при САС и обладает широким спектром антимикробного действия (10). По этим причинам он использовался в нескольких успешных кампаниях по массовому назначению лекарств (МДА), включая борьбу с трахомой и фрамбезией и их ликвидацию (11; 12), а также в клинических испытаниях по профилактике малярии во время беременности и преждевременных родов (13). Большинство исследований показали в той или иной степени, что резистентные бактерии могут быть отобраны после однократной дозы. Тем не менее, в отсутствие давления антибиотиков резистентность исчезает из-за более низкой приспособленности резистентных бактерий (14). Исследования с использованием азитромицина для лечения МДА, в которых одновременно лечили тысячи людей, показали, что устойчивость к S.pneumoniae сохраняется только в течение более чем нескольких месяцев в сообществах, где исходная распространенность устойчивости высока (15). В Гамбии резистентность к азитромицину после МДА для элиминации трахомы вернулась к исходному уровню через 6 месяцев после вмешательства (16). В нашем пилотном исследовании резистентность S.aureus была высокой через 28 дней после лечения, но снизилась до исходного уровня через 12 месяцев после лечения (Bojang et al. в процессе подготовки). Поскольку азитромицин не используется в стандартной клинической практике, селективное давление на резистентные бактерии будет незначительным. Кроме того, интересно отметить, что в нашем пилотном исследовании женщины в группе азитромицина использовали другие антибиотики реже, чем женщины в группе плацебо (2). Это говорит о том, что вмешательство может снизить избирательное давление на те немногие антибиотики, которые доступны для стандартной клинической помощи в регионе. В предлагаемом исследовании будет оцениваться резистентность участников исследования к азитромицину и другим антибиотикам.

   РАСЧЕТ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ В нашем испытании для подтверждения концепции распространенность бактерионосительства в группе азитромицина снизилась более чем на 50%, и было 6 неонатальных смертей (1,4%) (первичная конечная точка, как определено выше) в группе плацебо по сравнению с до 2 (0,4%) в группе азитромицина (снижение на 70%).

   Мы предполагаем, что смертность в группе плацебо составит не менее 1,4% — это консервативная оценка, поскольку в испытании для проверки концепции новорожденных тщательно наблюдали в течение первой недели жизни, и это, вероятно, снизило риск смерти. Предполагая, что вмешательство снижает неонатальную смертность на 40%, нам потребуется 5800 женщин на группу, чтобы показать значительную разницу при мощности 80% и уровне значимости 5%. И если учесть 8% потерь для последующего наблюдения, нам потребуется набрать в общей сложности 12 500 женщин.

   До двух третей этих женщин будут завербованы в Гамбии, а остальные будут завербованы в Буркина-Фасо, в зависимости от темпов набора в обеих странах. Показатели материнской и младенческой смертности в этих двух странах одинаковы. Размер выборки также обеспечит достаточную мощность для вторичных конечных точек материнской и неонатальной инфекции, госпитализации и использования антибиотиков, поскольку их частота выше, чем неонатальная смертность.

   Поскольку во время исследования мы наблюдали смертность примерно в половину ожидаемой, мы изменили конечную точку на комбинированную конечную точку, включающую смертность или сепсис. Распространенность этой комбинированной конечной точки составляет примерно 2,1% от общего размера выборки. Предполагая, что вмешательство снижает конечную точку на 28 %, 12 000 участников дают нам 80 % мощности при уровне значимости 5 % для выявления различий между исследуемыми группами.