Atsitromysiinin antaminen ennen toimitusta vastasyntyneiden sepsiksen ja kuoleman estämiseksi (PregnAnZI-2)

muut tietoelementit, kuten kelpoisuuskriteerit tai tulosmittaukset. (Raja: 32 000 merkkiä) Projektin nimi: Atsitromysiinin antaminen ennen synnytystä vastasyntyneiden sepsiksen ja kuoleman estämiseksi: vaiheen III kaksoissokkoutettu satunnaistettu kliininen tutkimus Lyhenne: PregnAnZI-2

LUETTELO TUTKIJAISTA

Päätutkija:

Dr Anna Roca, PhD MRC-yksikkö Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Länsi-Afrikka aroca@mrc.gm

Yhteistutkijat:

Prof Umberto D'Alessandro Johtaja - MRC-yksikkö Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Länsi-Afrikka udalessandro@mrc.gm

Tri Christian Bottomley PhD Trial Statistician London School of Hygiene and Tropical Medicine London Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr Halidou Tinto PhD Site PI, Nanoro Burkina Fason kliininen tutkimusyksikkö Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Kliinisten kokeiden koordinaattorit:

Dr Bully Camara MD MRC-yksikkö Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Länsi-Afrikka +2204495917

Tri Marc Tahita, Nanoro Burkina Fason kliininen tutkimusyksikkö TAUSTAA JA PERUSTELUT Vastasyntyneiden ja äidin sepsis ovat suuri osa korkeasta kuolleisuustaakasta Saharan eteläpuolisessa Afrikassa (SSA). Bakteeriinfektiot ovat johtavia vastasyntyneiden kuolemien syitä, ja ne edustavat yhtä kolmesta tämän ikäryhmän kuolemasta (1).

Vastasyntyneen sepsis on seurausta bakteeri-infektiosta varhaisessa iässä. Vastasyntyneet voivat saada tartunnan synnytyksen aikana (synnytyskanavan kautta) tai ensimmäisten elinpäivien/viikkojen aikana, jolloin he voivat saada tartunnan, koska he ovat läheisessä fyysisessä kontaktissa äidin kanssa, jos tämä kantaa bakteereja (eli nenänielun alueella), yleinen ilmiö resurssirajoitteisissa olosuhteissa, erityisesti SSA:ssa. Streptococcus pneumoniae ja A-ryhmän Streptococcus ovat tärkeitä vastasyntyneen myöhäisvaiheessa (toisesta elinviikosta alkaen), kun taas B-ryhmän Streptococcus (GBS), Staphylococcus aureus ja Escherichia coli esiintyvät usein sekä varhaisessa että myöhäisessä vastasyntyneen jaksossa (2).

AZI on puolisynteettinen atsalidimakrolidi, joka on rakenteellisesti sukua erytromysiinille, mutta jolla on laajempi antibakteerisen aktiivisuuden kirjo, parempi tunkeutuminen kudoksiin ja suotuisampi farmakokineettinen profiili (3). Atsitromysiini on halpa, laajakirjoinen suun kautta otettava antibiootti, joka on turvallista käyttää äideillä ja vastasyntyneillä, ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita ja joka voidaan toimittaa kaikkein perifeerisimmällä hoitotasolla.

Vuosina 2013–2015 toteutimme ensimmäisenä konseptin todisteena kaksoissokkoutetun, satunnaistetun tutkimuksen, joka koski 2 gramman AZI:n vaikutusta synnyttäneille gambialaisille naisille äidin ja vastasyntyneen bakteerin kantamiseen (4). Ensisijainen päätetapahtuma oli bakteerin kantautuminen 6 päivänä vastasyntyneellä (ts. S.aureus, GBS tai S.pneumoniae). Tutkimuksen perusteluna oli, että tämä interventio vähentäisi tutkittavien bakteerien bakteerikantoa sekä äidissä että vastasyntyneessä ja siten invasiivisen bakteerisairauden tai sepsiksen riskiä. Havaitsimme, että interventio vähensi merkittävästi näiden kolmen bakteerin kantamisen esiintyvyyttä sekä vastasyntyneellä että äidillä koko vastasyntyneen/sikiytymisajan (4).

Kuvio 1. Nenänielun bakteerikantojen esiintyvyys vastasyntyneen aikana.

(a) Vastasyntynyt (b) äiti1

1 äidin nenänielun vanupuikko päivänä 0: kerätty ennen toimenpiteen antamista.

Tutkimuksemme osoitti myös, että AZI-ryhmän naisilla oli pienempi tutkimusbakteerien esiintyvyys rintamaidossa koko vastasyntyneen ajanjakson ajan (päivä 6: 9,6 % vs 21,9 %, RR=0,44, p<0,001) ja emättimessä. (8-10 päivää: 13,2 % vs 24,2 % RR = 0,55 - p < 0,001).

Vaikka tutkimusta ei suunniteltu arvioimaan kliinisiä päätepisteitä, näiden päätetapahtumien esiintyvyys väheni merkittävästi AZI-ryhmässä (5). Antibioottien käyttö sekä kuumeen, utaretulehduksen ja lapsenjälkeisten infektioiden esiintyminen oli merkittävästi pienempi AZI-ryhmässä (taulukko 1). Interventioryhmän vastasyntyneillä oli vähemmän infektioita (ihotulehdus, napatulehdukset, korvatulehdukset, sidekalvotulehdus tai lievä sepsis) vastasyntyneen aikana (taulukko 2). Vakavista infektioista johtuvia vastasyntyneiden kuolemantapauksia oli myös vähemmän AZI-ryhmässä (0,4 % vs. 1,4 %, pois lukien vastasyntyneet, joilla oli vakavia synnynnäisiä epämuodostumia).

Pöytä 1. Tutkimusnaisten kliiniset päätepisteet ja antibioottien käyttö synnytysaikana.

ÄITI Atsitromysiini (N=414) Lumebo (N=415) RR(95 %CI) p-arvo Äidin infektiot n(%) n(%) Mastiitti 6(1.4) 21(5.1) 0,29(0,12,0,70) 0,005 Puerperaalinen sepsis 4 (1,0) 5 (1,2) 0,80 (0,22, 2,97) 1 Aiheeseen liittyvät infektiot 3 (0,7) 9 (2,2) 0,33 (0,09, 1,23) 0,143 Muut 2 (0,5) 5 (1,2) 0,40 (0,08, 2,06) 0,451 Mikä tahansa yli 17 (4.1) 38(9,2) 0,45(0,26,0,78) 0,005 Kuume 8 (1,9) 24 (5,8) 0,33(0,15,0,74) 0,006 Antibiootin käyttö (kliiniseen hoitoon) 25(6,0) 42 (10,1) 0,58(0,36,0,94) 0,031 Taulukko 2. Tutkimuslasten kliiniset päätepisteet ja antibioottien käyttö vastasyntyneen aikana.

Vastasyntyneet Atsitromysiini (N=419) Plasebo (N=424) RR(95%C) p-arvo Vastasyntyneiden infektiot n(%) n(%) Ihoinfektio 13(3.1) 27(6.4) 0,49(0,25,0,93) 0,034 Napatulehdus 1 (0,2) 4 (0,9) 0,25 (0,03, 2,25) 0,374 Sidekalvotulehdus 37 (8,8) 45(10,6) 0,83(0,55,1,26) 0,417 Korvantulehdus 3 (0,7) 5 (1,2) 0,61 (0,15, 2,52) 0,725 Suun infektio 12(2,9) 13(3.1) 0,93(0,43,2,02) 1 Sepsis 18 (4,3) 15(3.5) 1,21(0,62,2,38) 0,598 Meningiitti 0 (0,0) 1 (0,2) NA 1 Keuhkokuume 3 (0,7) 4 (0,9) 0,76 (0,17, 3,37) 1 Mikä tahansa edellä mainituista 76 (18,1) 101(23.8) 0,76(0,58,0,99) 0,052 Kuume 54 (12,9) 43(10.1) 1,27(0,87; 1,85) 0,235 Minkä tahansa antibiootin käyttö (kliiniseen hoitoon) 43(10,1) 42 (10,0) 0,99(0,66,1,5) 1 Ajankohta, jolloin päätepisteet tapahtuivat seurantajakson aikana, on yhteenveto alla olevassa kuvassa 2.

Kuva 2. Seurannan aikana eri kohdissa tartunnan saaneiden äitien ja vastasyntyneiden osuus.

p-arvot log-rank-testistä (äidit p=0,001, vastasyntyneet p=0,04) AZI oli turvallinen sekä äideille että vastasyntyneille. Hypertrofista pylorista ahtautta (HPS) ei havaittu yhdelläkään tutkimuslapsella 2 kuukauden seurantajakson aikana (4).

Atsitromysiini on halpa, laajakirjoinen suun kautta otettava antibiootti, joka on turvallista käyttää äideillä ja vastasyntyneillä, ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita ja joka voidaan toimittaa kaikkein perifeerisimmällä hoitotasolla.

Tässä esitellyssä tutkimuksessa haluamme arvioida AZI:n käytön synnytyksen aikana vaikutusta vastasyntyneiden kuolleisuuteen sekä äidin ja vastasyntyneen sepsikseen ja vauvan kasvuun. Jos tämä onnistuu, tämä yksinkertainen interventio voitaisiin helposti toteuttaa terveydenhuoltojärjestelmän kautta syrjäisimmän hoidon tasolla. Sillä on potentiaalia saavuttaa laaja kattavuus SSA:ssa, jossa tarvitaan kiireellisesti edullisia interventioita, joilla pyritään vähentämään vastasyntyneiden kuolleisuutta. Lisäksi interventiolla tulisi samanaikaisesti suojella naisia ​​ja vastasyntyneitä. Atsitromysiiniresistenssiä seurataan myös, koska edellinen tutkimus osoitti korkeita AZI-resistenssiä S. aureukselle. AZI:ta ei kuitenkaan käytetä laajasti SSA:ssa kliiniseen hoitoon, ja siksi interventiosta johtuvalla lyhytaikaisella resistenssillä olisi vain vähän vaikutusta kliiniseen hoitoon.

Viitteet

1. Lawn JE, Cousens S, Zupan J et ai. (2005) 4 miljoonaa vastasyntyneiden kuolemaa: Milloin? Missä? Miksi? Lancet 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009) Yhteisön hankkima bakteremia Mosambikin maaseutusairaalaan otettujen lasten keskuudessa. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) Atsitromysiini plus klorokiini: yhdistelmähoito malariaa ja sukupuoliteitse tarttuvia infektioita vastaan ​​raskauden aikana. Expert Opin Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A, Oluwalana C, Bojang A et al (2016). Suun kautta annettu atsitromysiini synnytyksen aikana vähentää bakteerikantavuutta äidissä ja heidän jälkeläisissään: kaksoissokkoutettu satunnaistettu tutkimus. Clin Microbiol Infect. kesäkuu;22(6):565.

5. Oluwalana C, Camara B, Bottomley C, et al (2017). Atsitromysiini synnytyksen aikana vähentää kliinisiä infektioita äideillä ja vastasyntyneillä: kaksoissokkotutkimus. Pediatria; 139(2).

   KOKEISUUNNITTELU

   Tämä on useita maita koskeva vaiheen III, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu tutkimus, jossa 12 500 synnyttävää naista satunnaistetaan saamaan joko kerta-annos 2 g suun kautta otettavaa atsitromysiiniä tai lumelääkettä (suhde 1:1). Raskaana olevat naiset (ikä ≥16 vuotta) tunnistetaan synnytystä edeltävien klinikkakäyntien aikana useissa terveyslaitoksissa Gambiassa ja Burkina Fasossa. ja häntä pyydetään antamaan kirjallinen tietoinen suostumus. Rekrytointi tapahtuu, kun nämä naiset osallistuvat opiskeluterveyslaitoksiin synnytyksen aikana.

   SISÄLLYS- JA POISKIELTÄMISKRITEERIT Raskaana olevat naiset (ikä ≥ 16 vuotta) tunnistetaan synnytystä edeltävien klinikkakäyntien aikana ja heitä pyydetään antamaan kirjallinen tietoinen suostumus. Synnytyksen aikana heidät seulotaan ja värvätään, ellei heillä ole jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä: suunniteltu keisarileikkaus, synnytystä edeltävä verenvuoto, tunnettu allergia makrolideille, vahvistettu kohdunsisäinen kuolema tai tunnettu vakava synnynnäinen epämuodostuma. Satunnaistusnumero annetaan vasta seulonnan jälkeen.

   KOKEILUJEN TAVOITTEET

   Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida synnyttäville naisille annetun yhden oraalisen AZI-annoksen (2g) vaikutusta vastasyntyneiden sepsikseen ja kuolleisuuteen (syntymästä 28 päivään). Kuolemat vakavasta syntymän asfyksiasta (Apgar-pistemäärä <3 1 minuutin kohdalla); vakavia synnynnäisiä epämuodostumia ja erittäin alhaista syntymäpainoa (VLBW) (<1,5 kg) ei oteta huomioon. Huomautus: Ensisijaisen tavoitteen ulkopuolelle jääneet kuolemat otetaan huomioon joissakin alla olevissa toissijaisissa tavoitteissa.

   Tutkimuksen toissijaisia ​​tavoitteita ovat toimenpiteen vaikutus muihin kliinisiin päätepisteisiin (sekä vastasyntyneillä että äideillä) ja mikrobiologisiin päätepisteisiin (erilaisten bakteeripatogeenien kantamisen esiintyvyys ja vastustuskyky):

   (i) Vastasyntyneet

   a. Teho kliiniseen vastasyntyneiden sepsikseen b. Teho vastasyntyneiden kuolemantapauksissa, lukuun ottamatta kuolemantapauksia, jotka johtuvat vakavasta syntymän asfyksiasta, vakavista synnynnäisistä epämuodostumista tai VLBW:stä c. Teho vakavaan syntymän asfyksiaan ja siihen liittyviin kuolemiin d. Teho viljelyllä varmistettuun vastasyntyneen sepsikseen e. Teho kaikista syistä sairaalahoitoon seurantajakson aikana (ensimmäisten 28 päivän aikana) f. Teho sepsikseen ja kaikkiin syihin liittyvään kuolleisuuteen VLBW:n keskuudessa g. Teho ihoinfektioon h. Teho bakteeriperäiseen sidekalvotulehdukseen i. Teho napanuorainfektioissa j. Teho kliiniseen malariaan k. Teho antibioottien käytössä vastasyntyneen aikana

   (ii) Imeväiset (1 000 ensimmäisen rekrytoidun äidin lapset maata kohti, seurannan jälkeen 1 vuoteen)

   1. Teho kaikkiin syihin-kuolleisuuteen
   2. Teho aliravitsemukseen - Pituus-ikä (HAZ), paino-ikä (WAZ), paino-pituus (WHZ), painoindeksi iän mukaan, pään ympärysmitta iän mukaan ja MUAC iän mukaan (28 päivää; 6 ja 12 kuukautta)

   (iii) Äidit (enintään 28 päivää) a. Teho synnytyksen jälkeiseen sepsikseen b. Teho synnytyksen jälkeiseen utaretulehdukseen c. Teho synnytyksen jälkeiseen malariaan d. Teho synnytyksen jälkeiseen kuumeeseen e. Teho synnytyksen jälkeisten antibioottien käytössä f. Teho kaikissa synnytyksen jälkeisissä sairaalahoidoissa g. Tehokkuus kaikkeen synnytyksen jälkeiseen kuolleisuuteen (iv) Mikrobiologiset tavoitteet (sairaalahoidossa oleville vastasyntyneille)

   1. Teho S. pneumoniaen ja Klebsiella spp:n esiintyvyyteen nenänielun alueella
   2. Teho E. colin ja Pseudomonas spp:n esiintyvyyteen peräsuolen näytteessä (RS)
   3. Teho S. aureuksen, GBS:n, GAS:n esiintyvyyteen suunielun vanupuikoista

   (v) Mikrobiologiset tavoitteet (250 osallistujaparin satunnainen valinta kussakin maassa)

   1. Teho S. pneumoniaen ja Klebsiella spp:n esiintyvyyteen tutkimuksen imeväisten nenänielassa eri ajankohtina.
   2. Teho E. Colin, Klebsiella spp:n ja Pseudomonas spp:n esiintyvyydestä RS:stä kerättynä pikkulapsilta eri ajankohtina.
   3. Teho S. aureuksen, GBS:n ja GAS:n esiintyvyyteen imeväisten suunnielun alueella eri ajankohtina.
   4. Teho S. aureuksen, GBS:n, GAS:n, E. colin, Pseudomonas spp:n ja Klebsiellan esiintyvyyteen tutkittavien naisten rintamaidossa eri ajankohtina.
   5. Teho S. pneumoniaen ja Klebsiella spp:n esiintyvyyteen tutkimusnaisten nenänielassa viikon kuluttua toimenpiteestä.
   6. Tehokkuus S. aureuksen, GBS:n ja GAS:n esiintyvyyteen tutkimusnaisten suunnielussa viikon kuluttua interventiosta.
   7. Intervention vaikutus AZI-, oksasilliini- ja amoksisilliiniresistenssiin S. aureus-, GBS-, GAS-, S. pneumoniae-, Klebsiella spp-, E. coli- ja Pseudomonasspp-isolaattien joukossa eri ajankohtina seurantajakson aikana.

   (vi) Kliinis-mikrobiologinen osa-analyysi (noin 4 000 henkilön alaryhmä, jolta otetaan ennen interventiota peräsuolesta emättimestä näytepuikko synnytyksen aikana)

   a. Intervention teho vastasyntyneiden ja äitien tuloksiin [katso (i) ja (iii)], kun naiset kantavat S. aureusta, Klebsiella spp:tä, Pseudomonas spp:tä, GBS:ää, GAS:ia tai E. colia peräsuolessa emättimessä.

   Synnytyksen aikana annetun AZI:n siedettävyyttä seurataan kaikkien rekrytoitujen naisten osalta.

   Muita tutkimuksen näkökohtia, kuten kvalitatiivinen tutkimus ja terveystaloustiede, eivät sisälly kliinisen tutkimuksen protokollaan, mutta yhteenveto tavoitteista on seuraava:

   (vii) Laadullinen tutkimus: a. Raskaana olevien naisten ja tutkimusyhteisöjen käsitykset ja hyväksyttävyys antibiootin käytöstä synnytyksen aikana.

   (viii) Terveystaloustiede

   a. AZI:n toimittamisesta aiheutuvat kustannukset työskentelyn aikana terveyskeskuksessa. b. Vastasyntyneen kuoleman kustannukset. c. Sairaalahoidon kustannukset. d. Disability Adjusted Life Year vältyttiin antamasta interventiota. OSALLISTUJAT JA NÄYTTEET Rekrytoimme 12 500 naista ja heidän vastasyntyneensä. Noin puolet tästä määrästä naisia ​​rekrytoidaan Gambiassa ja puolet Burkina Fasossa. Rekrytointi on kuitenkin kilpailukykyistä ja jos yksi maa ei saavuta lukumääriä odotetussa ajassa, toinen lisää rekrytointia.

   Kuva 3. Tutkimukseen osallistuneiden seurannan ja vierailujen kesto.

   * Vierailu päivänä 0/1 (rekrytointi terveyskeskuksessa ja kotiuttaminen terveyskeskuksesta) ja käynti päivänä 28 ovat samat kaikille tutkimuksen osallistujille. Aktiiviset lisävierailut ovat vain johonkin osatutkimukseen kuuluville osallistujille.

   Kaikkia tutkimukseen osallistuneita seurataan 28 päivän ajan. Tämän seurantajakson aikana otetaan näytteitä, jos he joutuvat sairaalaan epäiltynä sepsisestä (äidit ja vastasyntyneet). Kliiniset näytteet sepsiksen selvittämiseksi kerätään. Vastasyntyneiltä, ​​jotka joutuvat sairaalaan kliinisen sepsisepäilyn vuoksi, otamme myös nenänielun vanupuikkoja (NPS), suunielun vanupuikkoja (OPS) ja peräsuolen näytteitä (RS).

   250 osallistujaparille, jotka on värvätty vaunujen osatutkimukseen. Näytteet kerätään alla olevan taulukon mukaisesti.

   Taulukko 3. Näytteet kerättiin vaunun osatutkimukseen osallistuneilta.

   Päivä 01 Päivä 6 (± 2 päivää) Päivä 28 (± 4 päivää) 4 kuukautta (± 2 viikkoa) Äidin peräaukon ja emättimen vanupuikko X2 Nenänielun vanupuikko X2 X Suunielun vanupuikko X2 X Rintamaito X X X Vastasyntyneen nenänielun vanupuikko X3 peräaukko X3 Xswappu vanupuikkoja X3 X X X 1 Näytteet päivänä 0 kerätään terveyslaitoksissa. 2Naisista näytteet otetaan ennen hoitoa; 3 4 tunnin sisällä syntymästä.

   Ensimmäisen 1 000 antropometriseen osatutkimukseen osallistuvan äidin imeväisille. Näitä lapsia seurataan vuoden ajan, mutta lisänäytteitä ei oteta. Antropometriset tiedot kerätään lisäkäyntien aikana 6, 9 ja 12 kuukauden kohdalla; ja AE:n tiedot kerätään.

   KOKEILUJEN OSALLISTUVAT KESKUKSET

   Gambiassa suoritamme kokeen Bundungin äitien ja lasten terveydenhuollon sairaalassa ja Serrekundan terveyskeskuksessa. Bundungin äitiys- ja lastensairaala on paikka, jossa konseptin todistelukoe suoritettiin. Sairaala synnyttää noin 5 000 vauvaa vuosittain, ja se sijaitsee Gambian rannikolla, 15 km:n päässä MRC Gambian päämajasta. Raskaana olevilla naisilla on yleensä 2-3 synnytyskäyntiä toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana ja heitä pidetään terveyskeskuksessa noin 6 tuntia synnytyksen jälkeen. Serrekunda Health Facility sijaitsee noin 15 km:n päässä sekä Bundung Maternal and Child Health Hospitalista että MRC Gambian päämajasta. Toimituksia tehdään noin 2 000 vuodessa. Gambiassa äitiyskuolleisuus on 461 kuolemaa / 100 000 elävänä syntynyttä (4) ja imeväiskuolleisuus on yli 50 kuolemaa / 1 000 elävänä syntynyttä (5).

   Burkina Fasossa tutkimus tehdään Nanoron kliinisessä tutkimusyksikössä (CRUN), joka sijaitsee maan länsi-maaseudulla. Vuonna 2013 Nanoron terveyspiirin kokonaisväestöksi arvioitiin 158 127 henkilöä. Lähetesairaalan ympärillä on 14 reunaterveyslaitosta (kattaen 70 kylää), joissa kaikissa on äitiys- ja laajennettu rokotusohjelma (EPI). Seitsemästä kymmeneen näistä terveyslaitoksista osallistuu kokeeseen. Tautien epidemiologista profiilia hallitsevat edelleen tarttuvat tartuntataudit. Äitiyskuolleisuus on 300 kuolemaa / 100 000 elävänä syntynyttä ja imeväiskuolleisuus on 78,3 kuolemaa / 1 000 elävänä syntynyttä. CRUN perusti vuonna 2009 terveys- ja väestöseurantajärjestelmän (HDSS), joka kattaa noin 60 000 ihmisen kokonaisväestön 24 kylässä (7 terveyskeskusta).

   OSALLISTUJIEN JAKAMINEN Permutoituihin lohkoihin perustuvat satunnaisluettelot luodaan erikseen kullekin maalle, ja läpipainopakkaukset numeroidaan luettelon mukaan. Koe noudattaa hyviä kliinisiä käytäntöjä (GCP).

   OIKEUDEN TURVALLISUUDEN RISKI

   1. Hyperpylorinen ahtauma (HPS). Atsitromysiini liittyy HPS:ään pikkulapsilla (6), vaikka se on epävarmaa atsitromysiinillä hoidettujen imettävien naisten yhteydessä (7). Tyypillisesti HPS-vauvoilla ei ole oireita syntymässä, mutta heille kehittyy oksentelua ja muita aineenvaihduntahäiriöitä ensimmäisten elinviikkojen aikana. Pilottitutkimuksessamme saadut tiedot osoittivat, että atsitromysiini pääsee rintamaitoon ja jälkiä on edelleen havaittavissa päivänä 28 kerätyistä näytteistä (8). On näyttöä siitä, että HPS on harvinaisempi SSA:ssa (9). Pilottitutkimuksessamme yksikään niistä 419 lapsesta, joiden äiti sai atsitromysiiniä, ei kehittänyt HPS:ää (8). Siitä huolimatta vastasyntyneitä seurataan huolellisesti HPS:n merkkien varalta.
   2. Atsitromysiiniresistenssi. Atsitromysiiniä ei käytetä rutiininomaisesti kliiniseen hoitoon SSA:ssa, ja sillä on laaja antimikrobinen kirjo (10). Näistä syistä sitä on käytetty useissa menestyksekkäissä huumeiden antokampanjoissa (MDA), mukaan lukien trakooman ja leikkausten hallinta ja eliminointi (11; 12), sekä kliinisissä kokeissa malarian ehkäisemiseksi raskauden ja ennenaikaisen synnytyksen aikana (13). Useimmat tutkimukset ovat osoittaneet vaihtelevassa määrin, että resistentit bakteerit voidaan valita yhden annoksen jälkeen. Antibioottipaineen puuttuessa resistenssi kuitenkin katoaa resistenttien bakteerien heikomman soveltuvuuden vuoksi (14). Tutkimukset, joissa on käytetty atsitromysiiniä MDA:han, jossa tuhansia ihmisiä hoidettiin samanaikaisesti, ovat osoittaneet, että S. pneumoniae -resistenssi säilyy vain muutaman kuukauden ajan yhteisöissä, joissa resistenssin perustason esiintyvyys on korkea (15). Gambiassa atsitromysiiniresistenssi MDA:n jälkeen trakooman eliminoimiseksi palasi lähtötasolle 6 kuukautta toimenpiteen jälkeen (16). Pilottitutkimuksessamme S.aureuksen resistenssi oli korkea 28 päivää hoidon jälkeen, mutta laski lähtötasolle 12 kuukautta hoidon jälkeen (Bojang et ai. in prep). Koska atsitromysiiniä ei käytetä tavanomaisessa kliinisessä hoidossa, resistentteihin bakteereihin kohdistuisi vain vähän selektiivistä painetta. Lisäksi on mielenkiintoista huomata, että pilottitutkimuksessamme atsitromysiiniryhmän naiset käyttivät muita antibiootteja harvemmin kuin lumeryhmässä (2). Tämä viittaa siihen, että interventio saattaa vähentää selektiivistä painetta harvoille antibiooteille, jotka ovat saatavilla alueen tavanomaiseen kliiniseen hoitoon. Kokeen osallistujien resistenssi atsitromysiinille ja muille antibiooteille arvioidaan ehdotetussa tutkimuksessa.

   OTEKOON LASKEMINEN Todistustutkimuksessamme bakteerikantojen esiintyvyys atsitromysiiniryhmässä laski yli 50 %, ja plaseboryhmässä oli kuusi vastasyntyneiden kuolemaa (1,4 %) (ensisijainen päätetapahtuma kuten edellä on määritelty) 2 (0,4 %) atsitromysiinihaarassa (70 % lasku).

   Oletamme, että kuolleisuus lumelääkeryhmässä on vähintään 1,4 % - tämä on varovainen arvio, koska proof-of-concept -tutkimuksessa vastasyntyneitä seurattiin tarkasti ensimmäisen elinviikon aikana, mikä luultavasti pienensi kuolinriskiä. Olettaen, että interventio vähentää vastasyntyneiden kuolleisuutta 40 %:lla, tarvitsisimme 5 800 naista per käsivarsi osoittaaksemme merkittävän eron 80 %:n teholla ja 5 %:n merkitsevyystasolla. Ja kun otetaan huomioon 8 prosentin menetys seurannassa, meidän pitäisi palkata yhteensä 12 500 naista.

   Jopa kaksi kolmasosaa näistä naisista rekrytoidaan Gambiassa ja loput Burkina Fasossa riippuen rekrytointitahdista molemmissa maissa. Äitiys- ja imeväiskuolleisuus on näissä kahdessa maassa samanlainen. Otoskoko antaisi kohtuullisen tehon myös äidin ja vastasyntyneen infektion, sairaalahoidon ja antibioottien käytön toissijaisille päätepisteille, koska niiden esiintyminen on korkeampi kuin vastasyntyneiden kuolema.

   Koska kokeen aikana olemme havainneet kuolleisuuden noin puolet odotetusta, olemme muuttaneet päätepisteen yhdistetyksi kuolleisuuden tai sepsiksen päätetapahtumaksi. Tämä yhdistetty päätepisteen esiintyvyys on noin 2,1 % otoksen kokonaiskoosta. Olettaen, että interventio vähentää päätepistettä 28 %, 12 000 osallistujaa antaa meille 80 % tehon 5 %:n merkitsevyystasolla havaita erot tutkimusryhmäkohtaisesti.