Verabreichung von Azithromycin vor der Entbindung zur Vorbeugung von Sepsis und Tod bei Neugeborenen (PregnAnZI-2)

andere Datenelemente wie Zulassungskriterien oder Ergebnismessungen. (Limit: 32.000 Zeichen) Projekttitel: Verabreichung von Azithromycin vor der Entbindung zur Verhinderung von Sepsis und Tod bei Neugeborenen: eine doppelblinde, randomisierte klinische Phase-III-Studie Akronym: PregnAnZI-2

LISTE DER ERMITTLER

Chefermittler:

Dr. Anna Roca, PhD MRC-Einheit Gambia Postfach 273 Banjul Gambia, Westafrika aroca@mrc.gm

Co-Ermittler:

Prof. Umberto D'Alessandro Direktor - MRC-Einheit Gambia Postfach 273 Banjul Gambia, Westafrika udalessandro@mrc.gm

Dr. Christian Bottomley PhD Studienstatistiker London School of Hygiene and Tropical Medicine London Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr. Halidou Tinto PhD Site PI Burkina Faso Klinische Forschungseinheit von Nanoro Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Koordinatoren klinischer Studien:

Dr. Bully Camara MD MRC-Einheit Gambia Postfach 273 Banjul Gambia, Westafrika +2204495917

Dr. Marc Tahita Klinische Forschungseinheit von Nanoro Burkina Faso HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Neugeborene und mütterliche Sepsis tragen wesentlich zur hohen Sterblichkeitslast in Subsahara-Afrika (SSA) bei. Bakterielle Infektionen sind die Hauptursachen für Todesfälle bei Neugeborenen und machen 1 von 3 Todesfällen in dieser Altersgruppe aus (1).

Neonatale Sepsis ist die Folge einer bakteriellen Infektion im frühen Lebensalter. Neugeborene können während der Wehen (über den Geburtskanal) oder in den ersten Lebenstagen/-wochen infiziert werden, wenn sie sich aufgrund des engen Körperkontakts mit der Mutter infizieren können, wenn diese Bakterien trägt (z. B. im Nasen-Rachen-Trakt), ein häufiges Vorkommen in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen, insbesondere in SSA. Streptococcus pneumoniae und Streptococcus der Gruppe A sind in der späten Neonatalperiode (ab der zweiten Lebenswoche) wichtig, während Streptococcus der Gruppe B (GBS), Staphylococcus aureus und Escherichia coli sowohl in der frühen als auch in der späten Neonatalperiode häufig vorkommen (2).

AZI ist ein halbsynthetisches Azalid-Makrolid, das strukturell mit Erythromycin verwandt ist, aber ein breiteres Spektrum an antibakterieller Aktivität, eine verbesserte Gewebepenetration und ein günstigeres pharmakokinetisches Profil aufweist (3). Azithromycin ist ein billiges, orales Breitbandantibiotikum, das bei Müttern und Neugeborenen sicher angewendet werden kann, keine besonderen Lagerungsbedingungen erfordert und auf der äußersten Ebene der Pflege verabreicht werden kann.

Zwischen 2013 und 2015 führten wir als ersten Proof-of-Concept eine doppelblinde, randomisierte Studie über die Wirkung von 2 g AZI, das gambischen Frauen in der Wehen verabreicht wurde, auf die mütterliche und neonatale Bakterienübertragung durch (4). Der primäre Endpunkt war die bakterielle Übertragung am Tag 6 beim Neugeborenen (d. h. S.aureus, GBS oder S.pneumoniae). Die Begründung für die Studie war, dass diese Intervention die bakterielle Übertragung der Studienbakterien sowohl bei der Mutter als auch beim Neugeborenen und folglich das Risiko einer invasiven bakteriellen Erkrankung oder Sepsis verringern würde. Wir fanden heraus, dass die Intervention die Prävalenz der Trägerschaft jedes dieser drei Bakterien sowohl beim Neugeborenen als auch bei der Mutter während der gesamten Neugeborenen-/Puerperalperiode erheblich reduzierte (4).

Abbildung 1. Prävalenz der nasopharyngealen bakteriellen Übertragung während der Neugeborenenperiode.

(a) Neugeborenes (b) Mutter1

1 Nasen-Rachen-Abstrich der Mutter am Tag 0: Entnahme vor der Intervention.

Unsere Studie zeigte auch, dass Frauen in der AZI-Gruppe während der gesamten Neugeborenenzeit (Tag 6: 9,6 % vs. 21,9 %, RR = 0,44, p < 0,001) und im Vaginaltrakt eine geringere Prävalenz der Studienbakterien in der Muttermilch aufwiesen (8–10 Tage: 13,2 % vs. 24,2 % RR = 0,55 – p < 0,001).

Obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, klinische Endpunkte zu bewerten, nahm die Prävalenz dieser Endpunkte in der AZI-Gruppe signifikant ab (5). Der Einsatz von Antibiotika sowie das Auftreten von Fieber, Mastitis und Wochenbettinfektionen waren in der AZI-Gruppe signifikant geringer (Tabelle 1). Neugeborene in der Interventionsgruppe hatten weniger Infektionen (Hautinfektionen, Nabelinfektionen, Ohrinfektionen, Konjunktivitis oder leichte Sepsis) während der Neugeborenenperiode (Tabelle 2). Es gab auch weniger Todesfälle bei Neugeborenen aufgrund schwerer Infektionen in der AZI-Gruppe (0,4 % gegenüber 1,4 % ohne Neugeborene mit schweren angeborenen Fehlbildungen).

Tabelle 1. Klinische Endpunkte und Antibiotikaverbrauch von Studienfrauen während der Puerperalperiode.

MATERN Azithromycin (N = 414) Placebo (N = 415) RR (95 % KI) p-Wert Mütterliche Infektionen n (%) n (%) Mastitis 6 (1,4) 21 (5,1) 0,29 (0,12, 0,70) 0,005 Puerperalsepsis 4 (1,0) 5 (1,2) 0,80 (0,22; 2,97) 1 Verwandte Infektionen 3 (0,7) 9 (2,2) 0,33 (0,09; 1,23) 0,143 Andere 2 (0,5) 5 (1,2) 0,40 (0,08, 2,06) 0,451 Beliebig von oben 17 (4,1) 38 (9,2) 0,45 (0,26, 0,78) 0,005 Fieber 8 (1,9) 24 (5,8) 0,33 (0,15, 0,74) 0,006 Verwendung von Antibiotika (für die klinische Versorgung) 25 (6,0) 42 (10.1) 0,58 (0,36, 0,94) 0,031 Tabelle 2. Klinische Endpunkte und Verwendung von Antibiotika bei Studienkindern während der Neugeborenenperiode.

NEUGEBORENE Azithromycin (N = 419) Placebo (N = 424) RR (95 % C) p-Wert Neugeborene Infektionen n (%) n (%) Hautinfektion 13 (3,1) 27(6.4) 0,49 (0,25, 0,93) 0,034 Nabelschnurinfektion 1 (0,2) 4 (0,9) 0,25 (0,03, 2,25) 0,374 Konjunktivitis 37 (8,8) 45 (10,6) 0,83 (0,55, 1,26) 0,417 Otitis 3 (0,7) 5 (1,2) 0,61 (0,15, 2,52) 0,725 Orale Infektion 12 (2,9) 13(3.1) 0,93 (0,43; 2,02) 1 Sepsis 18 (4,3) 15 (3,5) 1,21 (0,62, 2,38) 0,598 Meningitis 0 (0,0) 1 (0,2) n. z. 1 Lungenentzündung 3 (0,7) 4 (0,9) 0,76 (0,17, 3,37) 1 Beliebig von oben 76 (18,1) 101 (23,8) 0,76 (0,58, 0,99) 0,052 Fieber 54 (12,9) 43(10.1) 1,27 (0,87, 1,85) 0,235 Verwendung von Antibiotika (für die klinische Versorgung) 43 (10,1) 42 (10,0) 0,99 (0,66; 1,5) 1 Die Zeitpunkte, zu denen die Endpunkte während des Nachbeobachtungszeitraums auftraten, sind in Abbildung 2 unten zusammengefasst.

Abbildung 2. Anteil der Mütter und Neugeborenen, die sich zu verschiedenen Zeitpunkten während der Nachbeobachtung infizierten.

p-Werte aus dem Log-Rank-Test (Mütter p=0,001, Neugeborene p=0,04) AZI war sowohl für die Mütter als auch für die Neugeborenen sicher. Hypertrophe Pylorusstenose (HPS) wurde bei keinem der Studienkinder während der 2-monatigen Nachbeobachtungszeit beobachtet (4).

Azithromycin ist ein billiges, orales Breitbandantibiotikum, das bei Müttern und Neugeborenen sicher angewendet werden kann, keine besonderen Lagerungsbedingungen erfordert und auf der äußersten Ebene der Pflege verabreicht werden kann.

In der hier vorgestellten Studie wollen wir die Auswirkungen der Anwendung von AZI während der Wehen auf die Sterblichkeit von Neugeborenen sowie auf Sepsis von Müttern und Neugeborenen und das Wachstum von Säuglingen untersuchen. Bei Erfolg könnte diese einfache Intervention problemlos durch das Gesundheitssystem auf der am weitesten peripheren Versorgungsebene umgesetzt werden. Es hat das Potenzial, eine breite Abdeckung in SSA zu erreichen, wo kostengünstige Interventionen zur Reduzierung der Neugeborenensterblichkeit dringend benötigt werden. Zudem soll der Eingriff gleichzeitig Frauen und Neugeborene schützen. Die Azithromycin-Resistenz wird ebenfalls überwacht, da die frühere Studie hohe Raten von AZI-Resistenz für S. aureus zeigte. AZI wird jedoch bei SSA nicht häufig für die klinische Behandlung verwendet, und daher hätte eine kurzfristige Resistenz, die sich aus der Intervention ergibt, nur geringe Auswirkungen auf die klinische Versorgung.

Verweise

1. Lawn JE, Cousens S, Zupan J et al. (2005) 4 Millionen Todesfälle bei Neugeborenen: Wann? Wo? Warum? Lancet 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009) Ambulant erworbene Bakteriämie bei Kindern, die in ein ländliches Krankenhaus in Mosambik eingeliefert wurden. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011)Azithromycin plus Chloroquin: Kombinationstherapie zum Schutz vor Malaria und sexuell übertragbaren Infektionen in der Schwangerschaft. Expertenmeinung Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A., Oluwalana C., Bojang A. et al. (2016). Orales Azithromycin, das während der Wehen verabreicht wird, verringert die Bakterienbeförderung bei der Mutter und ihren Nachkommen: eine doppelblinde, randomisierte Studie. Clin Microbiol Infect. 22. Juni (6): 565.

5. Oluwalana C., Camara B., Bottomley C., et al. (2017). Azithromycin in der Geburt senkt klinische Infektionen bei Müttern und Neugeborenen: eine Doppelblindstudie. Pädiatrie; 139(2).

   TESTDESIGN

   Dies ist eine länderübergreifende, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie, in der 12.500 Frauen in den Wehen randomisiert werden, um entweder eine Einzeldosis von 2 g oralem Azithromycin oder Placebo (Verhältnis 1:1) zu erhalten. Schwangere Frauen (Alter ≥ 16 Jahre) werden bei Besuchen in Geburtskliniken in mehreren Gesundheitseinrichtungen in Gambia und Burkina Faso identifiziert; und wird gebeten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Die Rekrutierung findet statt, wenn diese Frauen während der Geburt die Gesundheitseinrichtungen der Studie besuchen.

   EINSCHLUSS- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN Schwangere Frauen (Alter ≥ 16 Jahre) werden während der Besuche in der Geburtsklinik identifiziert und gebeten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Während der Wehen werden sie untersucht und rekrutiert, es sei denn, sie haben eines der folgenden Ausschlusskriterien: geplanter Kaiserschnitt, vorgeburtliche Blutung, bekannte Allergie gegen Makrolide, bestätigter intrauteriner Tod oder eine bekannte schwere angeborene Fehlbildung. Die Randomisierungsnummer wird erst nach dem Screening vergeben.

   STUDIENZIELE

   Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirkung einer oralen Dosis von AZI (2 g), die Frauen in der Wehen verabreicht wird, auf neonatale Sepsis und Mortalität (von der Geburt bis zum 28. Tag). Todesfälle aufgrund schwerer Asphyxie bei der Geburt (Apgar-Score <3 bei 1 Minute); Schwere angeborene Fehlbildungen und sehr niedriges Geburtsgewicht (VLBW) (<1,5 kg) werden ausgeschlossen. Hinweis: Die vom primären Ziel ausgeschlossenen Todesfälle werden in einigen der nachstehenden sekundären Ziele berücksichtigt.

   Zu den sekundären Zielen der Studie gehören die Wirkung der Intervention auf andere klinische Endpunkte (sowohl für Neugeborene als auch für Mütter) und auf mikrobiologische Endpunkte (Prävalenz von Trägern und Resistenzen verschiedener bakterieller Pathogene):

   (i) Neugeborene

   A. Wirksamkeit bei klinischer neonataler Sepsis b. Wirksamkeit bei Todesfällen bei Neugeborenen, mit Ausnahme von Todesfällen aufgrund schwerer Erstickung bei der Geburt, schwerer angeborener Fehlbildungen oder VLBW c. Wirksamkeit bei schwerer Asphyxie bei der Geburt und damit verbundenen Todesfällen d. Wirksamkeit bei kulturell bestätigter neonataler Sepsis e. Wirksamkeit bei Krankenhausaufenthalten aus allen Gründen während der Nachbeobachtungszeit (während der ersten 28 Tage) f. Wirksamkeit bei Sepsis und Gesamtmortalität bei VLBW g. Wirksamkeit bei Hautinfektionen h. Wirksamkeit bei bakterieller Konjunktivitis i. Wirksamkeit bei Nabelschnurinfektionen j. Wirksamkeit bei klinischer Malaria k. Wirksamkeit bei der Verwendung von Antibiotika während der Neugeborenenperiode

   (ii) Säuglinge (Kinder der ersten 1.000 rekrutierten Mütter pro Land, Nachbeobachtung bis zu einem Jahr)

   1. Wirksamkeit bei allen Todesursachen
   2. Wirksamkeit bei Mangelernährung – Altersbezogene Größe (HAZ), altersbezogenes Gewicht (WAZ), altersbezogenes Gewicht (WHZ), altersbezogener Body-Mass-Index, altersbezogener Kopfumfang und altersbezogener MUAC (28 Tage; 6 und 12 Monate)

   (iii) Mütter (bis 28 Tage) a. Wirksamkeit bei postpartaler Sepsis b. Wirksamkeit bei postpartaler Mastitis c. Wirksamkeit bei postpartaler Malaria d. Wirksamkeit bei Wochenbettfieber e. Wirksamkeit bei Verwendung von postpartalen Antibiotika f. Wirksamkeit bei allen Krankenhausaufenthalten nach der Geburt g. Wirksamkeit auf die gesamte postpartale Sterblichkeit (iv) Mikrobiologische Ziele (für hospitalisierte Neugeborene)

   1. Wirksamkeit auf die Prävalenz von S. pneumoniae und Klebsiella spp. im Nasopharynx
   2. Wirksamkeit auf die Prävalenz von E.coli und Pseudomonas spp. in Rektalabstrichen (RS)
   3. Wirksamkeit auf die Prävalenz von S. aureus, GBS, GAS in den Oropharynxabstrichen

   (v) Mikrobiologische Ziele (zufällige Auswahl von 250 Teilnehmerpaaren in jedem Land)

   1. Wirksamkeit auf die Prävalenz von S. pneumoniae und Klebsiella spp. im Nasopharynx von Studienkindern zu verschiedenen Zeitpunkten.
   2. Wirksamkeit auf die Prävalenz von E. Coli, Klebsiella spp. und Pseudomonas spp. von RS, die von Säuglingen zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt wurden.
   3. Wirksamkeit auf die Prävalenz von S. aureus, GBS und GAS im Oropharynx von Säuglingen zu verschiedenen Zeitpunkten.
   4. Wirksamkeit auf die Prävalenz von S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp. und Klebsiella in der Muttermilch der Studienteilnehmerinnen zu verschiedenen Zeitpunkten.
   5. Wirksamkeit auf die Prävalenz von S. pneumoniae und Klebsiella spp. im Nasopharynx von Studienfrauen eine Woche nach der Intervention.
   6. Wirksamkeit auf die Prävalenz von S. aureus, GBS und GAS im Oropharynx von Studienfrauen eine Woche nach der Intervention.
   7. Wirkung der Intervention auf AZI-, Oxacillin- und Amoxicillin-Resistenz bei Isolaten von S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli und Pseudomonasspp zu verschiedenen Zeitpunkten während der Nachbeobachtungszeit.

   (vi) Klinisch-mikrobiologische Subanalyse (Untergruppe von ca. 4.000, bei denen vor der Intervention ein rektovaginaler Abstrich während der Wehen entnommen wird)

   A. Wirksamkeit der Intervention auf neonatale und mütterliche Ergebnisse [siehe (i) und (iii)], wenn Frauen S. aureus, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., GBS, GAS oder E. coli im rektovaginalen Trakt tragen.

   Die Verträglichkeit von während der Geburt verabreichtem AZI wird für alle rekrutierten Frauen überwacht.

   Andere Aspekte der Studie wie qualitative Forschung und Gesundheitsökonomie sind nicht im klinischen Studienprotokoll enthalten, aber eine Zusammenfassung der Ziele lautet wie folgt:

   (vii) Qualitative Forschung: a. Wahrnehmung und Akzeptanz von Schwangeren und den Studiengemeinschaften zur Einnahme von Antibiotika während der Wehen.

   (viii) Gesundheitsökonomie

   A. Kosten für die Abgabe von AZI während der Wehen in einer Gesundheitseinrichtung. B. Kosten eines neugeborenen Todes. C. Krankenhausbehandlungskosten. D. Behinderungsbereinigtes Lebensjahr, das von der Durchführung der Intervention abgewendet wurde. TEILNEHMERINNEN UND PROBEN Wir werden 12.500 Frauen und ihre Neugeborenen rekrutieren. Ungefähr die Hälfte dieser Frauenzahl wird in Gambia und die andere Hälfte in Burkina Faso rekrutiert. Die Rekrutierung wird jedoch wettbewerbsfähig sein, und wenn ein Land die Zahlen nicht innerhalb des erwarteten Zeitraums erreicht, wird das andere die Rekrutierungen erhöhen.

   Abbildung 3. Dauer der Nachbeobachtung der Studienteilnehmer und Besuche.

   *Besuch an Tag 0/1 (Rekrutierung in der Gesundheitseinrichtung und Entlassung aus der Gesundheitseinrichtung) und Besuch an Tag 28 ist für alle Studienteilnehmer gleich. Die zusätzlichen aktiven Besuche gelten nur für Teilnehmer, die in eine der Teilstudien eingeschlossen sind.

   Alle Studienteilnehmer werden 28 Tage lang beobachtet. Während dieser Nachbeobachtungszeit werden Proben entnommen, wenn sie mit Verdacht auf Sepsis ins Krankenhaus eingeliefert werden (Mütter und Neugeborene). Klinische Proben zur Sepsis-Aufklärung werden gesammelt. Bei Neugeborenen, die mit klinischem Sepsis-Verdacht ins Krankenhaus eingeliefert werden, werden wir auch Nasen-Rachen-Abstriche (NPS), Oropharynx-Abstriche (OPS) und Rektal-Abstriche (RS) entnehmen.

   Für 250 in der Kutschenteilstudie rekrutierte Teilnehmerpaare. Proben werden gemäß der nachstehenden Tabelle gesammelt.

   Tisch 3. Proben, die von den Teilnehmern gesammelt wurden, die an der Beförderungs-Teilstudie beteiligt waren.

   Tag 01 Tag 6 (±2 Tage) Tag 28 (±4 Tage) 4 Monate (±2 Wochen) Mutter Rekto-vaginaler Abstrich X2 Nasopharynxabstrich X2 X Oropharynxabstrich X2 X Muttermilch X X X Nasopharynxabstrich des Neugeborenen X3 X X X Oropharynxabstrich X3 X X X Rektal Abstriche X3 X X X 1Proben am Tag 0 werden in den Gesundheitseinrichtungen gesammelt. 2Bei den Frauen werden vor der Behandlung Proben entnommen; 3Innerhalb von 4 Stunden nach der Geburt.

   Für Säuglinge der ersten 1.000 Mütter, die an der anthropometrischen Teilstudie teilnehmen. Diese Kinder werden 1 Jahr lang beobachtet, es werden jedoch keine weiteren Proben entnommen. Anthropometrische Informationen werden während der zusätzlichen Besuche nach 6, 9 und 12 Monaten gesammelt; und Informationen von AE gesammelt werden.

   AN DER STUDIE BETEILIGTE ZENTREN

   In Gambia werden wir die Studie im Bundung Maternal and Child Health Hospital und in der Serekunda Health Facility durchführen. Im Bundung Maternal and Child Health Hospital wurde die Proof-of-Concept-Studie durchgeführt. Das Krankenhaus bringt jedes Jahr etwa 5.000 Babys zur Welt und befindet sich an der gambischen Küste, 15 km vom Hauptsitz von MRC The Gambia entfernt. Schwangere haben in der Regel im zweiten und dritten Trimester 2-3 Vorsorgeuntersuchungen und bleiben nach der Entbindung etwa 6 Stunden im Gesundheitszentrum. Die Serekunda Health Facility befindet sich etwa 15 km vom Bundung Maternal and Child Health Hospital und dem Hauptsitz von MRC The Gambia entfernt. Etwa 2.000 Lieferungen finden pro Jahr statt. In Gambia beträgt die Müttersterblichkeitsrate 461 Todesfälle/100.000 Lebendgeburten (4) und die Säuglingssterblichkeitsrate liegt bei über 50 Todesfällen/1.000 Lebendgeburten (5).

   In Burkina Faso wird die Studie in der Clinical Research Unit von Nanoro (CRUN) durchgeführt, die sich in der ländlichen Region im zentralen Westen des Landes befindet. Im Jahr 2013 wurde die Gesamtbevölkerung des Bezirks Nanoro Health auf 158.127 Personen geschätzt. Rund um das Überweisungskrankenhaus gibt es 14 periphere Gesundheitseinrichtungen (die 70 Dörfer abdecken), alle mit Entbindungsdiensten und erweiterten Impfprogrammen (EPI). Sieben bis zehn dieser Gesundheitseinrichtungen werden an der Studie teilnehmen. Das epidemiologische Profil von Krankheiten wird weiterhin von übertragbaren Infektionskrankheiten dominiert. Die Müttersterblichkeitsrate beträgt 300 Todesfälle/100.000 Lebendgeburten und die Säuglingssterblichkeitsrate beträgt 78,3 Todesfälle/1.000 Lebendgeburten. Ein Health and Demographic Surveillance System (HDSS), das eine Gesamtbevölkerung von etwa 60.000 Menschen in 24 Dörfern (7 Gesundheitseinrichtungen) abdeckt, wurde 2009 von der CRUN im Einzugsgebiet des Gesundheitsbezirks eingerichtet.

   ZUTEILUNG DER TEILNEHMER Randomisierungslisten basierend auf permutierten Blöcken werden unabhängig für jedes Land erstellt und die Blisterpackungen werden entsprechend der Liste nummeriert. Die Studie wird den Good Clinical Practices (GCP) entsprechen.

   RISIKO FÜR DIE SICHERHEIT DER STUDIE

   1. Hyperpylorische Stenose (HPS). Azithromycin wird bei Säuglingen mit HPS in Verbindung gebracht (6), obwohl dies im Zusammenhang mit mit Azithromycin behandelten stillenden Frauen unsicher ist (7). Typischerweise zeigen Säuglinge mit HPS bei der Geburt keine Symptome, entwickeln jedoch in den ersten Lebenswochen projektiles Erbrechen und andere Stoffwechselanomalien. Die in unserer Pilotstudie generierten Daten zeigten, dass Azithromycin in die Muttermilch gelangt und in den an Tag 28 (8) entnommenen Proben immer noch Spuren nachweisbar sind. Es gibt Hinweise darauf, dass HPS bei SSA weniger häufig vorkommt (9). In unserer Pilotstudie entwickelte keines der 419 Kinder, deren Mütter Azithromycin erhielten, HPS (8). Dennoch werden Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von HPS überwacht.
   2. Azithromycin-Resistenz. Azithromycin wird nicht routinemäßig für die klinische Behandlung bei SSA verwendet und hat ein breites antimikrobielles Spektrum (10). Aus diesen Gründen wurde es in mehreren erfolgreichen Kampagnen zur Massenmedikamentenverabreichung (Mass Drug Administration, MDA) eingesetzt, einschließlich Trachom- und Yaws-Kontrolle und -Eliminierung (11; 12), sowie in klinischen Studien zur Vorbeugung von Malaria in der Schwangerschaft und bei Frühgeburten (13). Die meisten Studien haben in unterschiedlichem Maße gezeigt, dass resistente Bakterien nach einer einzigen Dosis selektiert werden können. Ohne antibiotischen Druck verschwindet die Resistenz jedoch aufgrund der geringeren Fitness resistenter Bakterien (14). Studien, in denen Azithromycin für MDA verwendet wurde und in denen Tausende von Menschen gleichzeitig behandelt wurden, haben gezeigt, dass die S. pneumoniae-Resistenz nur in Gemeinden, in denen die Basisprävalenz der Resistenz hoch ist, länger als ein paar Monate aufrechterhalten wird (15). In Gambia kehrte die Azithromycin-Resistenz nach MDA zur Trachom-Eliminierung 6 Monate nach der Intervention auf die Ausgangswerte zurück (16). In unserer Pilotstudie war die Resistenz von S. aureus 28 Tage nach der Behandlung hoch, sank jedoch 12 Monate nach der Behandlung auf das Ausgangsniveau (Bojang et al. in Vorbereitung). Da Azithromycin in der klinischen Standardversorgung nicht verwendet wird, würde es nur einen geringen selektiven Druck auf resistente Bakterien geben. Darüber hinaus ist es interessant festzustellen, dass in unserer Pilotstudie Frauen in der Azithromycin-Gruppe seltener andere Antibiotika einnahmen als Frauen im Placebo-Arm (2). Dies deutet darauf hin, dass die Intervention den selektiven Druck auf die wenigen Antibiotika verringern könnte, die für die klinische Standardversorgung in der Region verfügbar sind. Die Resistenz gegen Azithromycin und andere Antibiotika unter den Studienteilnehmern wird in der vorgeschlagenen Studie bewertet.

   BERECHNUNG DER PROBENUMFANGSZAHL In unserer Proof-of-Concept-Studie verringerte sich die Prävalenz der Übertragung von Bakterien in der Azithromycin-Gruppe um mehr als 50 %, und es gab 6 Todesfälle bei Neugeborenen (1,4 %) (primärer Endpunkt wie oben definiert) im Placebo-Arm im Vergleich auf 2 (0,4 %) im Azithromycin-Arm (70 % Reduktion).

   Wir gehen davon aus, dass die Sterblichkeit im Placebo-Arm mindestens 1,4 % betragen wird – dies ist eine konservative Schätzung, da Neugeborene in der Proof-of-Concept-Studie während der ersten Lebenswoche engmaschig nachuntersucht wurden und dies wahrscheinlich das Sterberisiko verringerte. Unter der Annahme, dass die Intervention die Neugeborenensterblichkeit um 40 % reduziert, bräuchten wir 5.800 Frauen pro Arm, um einen signifikanten Unterschied bei 80 % Power und 5 % Signifikanzniveau zu zeigen. Und unter Berücksichtigung von 8 % Nachverfolgungsverlust müssten wir insgesamt 12.500 Frauen rekrutieren.

   Bis zu zwei Drittel dieser Frauen werden in Gambia rekrutiert, der Rest in Burkina Faso, je nach Rekrutierungstempo in beiden Ländern. Die Mütter- und Kindersterblichkeitsraten in diesen beiden Ländern sind ähnlich. Die Stichprobengröße würde auch eine angemessene Aussagekraft für die sekundären Endpunkte der mütterlichen und neonatalen Infektion, des Krankenhausaufenthalts und der Verwendung von Antibiotika bieten, da ihr Auftreten häufiger ist als der Tod des Neugeborenen.

   Da wir während der Studie eine Sterblichkeit von etwa der Hälfte der erwarteten beobachtet haben, haben wir den Endpunkt auf einen zusammengesetzten Endpunkt aus Sterblichkeit oder Sepsis geändert. Diese kombinierte Endpunktprävalenz beträgt ungefähr 2,1 % der gesamten Stichprobengröße. Unter der Annahme, dass die Intervention den Endpunkt um 28 % reduziert, geben uns 12.000 Teilnehmer eine Aussagekraft von 80 % bei einem Signifikanzniveau von 5 %, um Unterschiede nach Studienarm zu erkennen.