신생아 패혈증 및 사망 예방을 위한 아지스로마이신의 분만 전 투여 (PregnAnZI-2)

적격성 기준 또는 결과 측정과 같은 기타 데이터 요소. (제한: 32,000자) 프로젝트 제목: 신생아 패혈증 및 사망을 예방하기 위한 아지스로마이신의 분만 전 투여: 3상 이중 맹검 무작위 임상 시험 약어: PregnAnZI-2

수사관 목록

수석 수사관:

Dr Anna Roca, PhD MRC Unit The Gambia PO Box 273 Banjul The Gambia, West Africa aroca@mrc.gm

공동 조사자:

Umberto D'Alessandro 교수 이사 - MRC Unit The Gambia PO Box 273 Banjul The Gambia, West Africa udalessandro@mrc.gm

Dr Christian Bottomley 박사 시험 통계학자 London School of Hygiene and Tropical Medicine London Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Halidou Tinto 박사 사이트 PI Burkina Faso Nanoro Burkina Faso의 임상 연구 부서 tintohalidou@yahoo.fr

임상 시험 코디네이터:

Dr Bully Camara MD MRC Unit The Gambia PO Box 273 Banjul The Gambia, West Africa +2204495917

Nanoro Burkina Faso의 Marc Tahita 박사 임상 연구 부서 배경 및 근거 신생아 및 산모 패혈증은 사하라 사막 이남 아프리카(SSA)에서 높은 사망률의 주요 원인입니다. 박테리아 감염은 신생아 사망의 주요 원인이며, 이 연령대의 사망 3명 중 1명을 나타냅니다(1).

신생아 패혈증은 어린 시절의 세균 감염의 결과입니다. 신생아는 분만 중(산도를 통해) 또는 생후 첫 며칠/주 동안 감염될 수 있습니다. 산모가 박테리아를 가지고 있는 경우(즉, 비인두관에서) 산모와의 긴밀한 신체 접촉으로 인해 감염될 수 있습니다. 리소스 제한 설정, 특히 SSA에서 흔히 발생합니다. Streptococcus pneumoniae와 group A Streptococcus는 신생아 후기(생후 2주부터)에 중요한 반면 group B Streptococcus (GBS), Staphylococcus aureus 및 Escherichia coli는 신생아 초기와 후기 모두에 자주 발생합니다(2).

AZI는 구조적으로 에리스로마이신과 관련이 있지만 더 넓은 범위의 항균 활성, 개선된 조직 침투 및 보다 유리한 약동학 프로파일을 갖는 반합성 아잘라이드 마크로라이드입니다(3). Azithromycin은 산모와 신생아에게 사용하기에 안전하고 특별한 보관 조건이 필요하지 않으며 가장 말초적인 관리 수준에서 투여할 수 있는 저렴하고 광범위한 경구용 항생제입니다.

2013년과 2015년 사이에 우리는 첫 번째 개념 증명으로 감비아 여성에게 투여된 2g의 AZI가 산모와 신생아의 세균 감염에 미치는 영향에 대한 이중 맹검 무작위 시험을 수행했습니다(4). 1차 종료점은 신생아의 6일째 세균성 보균자(즉, S.aureus, GBS 또는 S.pneumoniae). 이 연구의 이론적 근거는 이 중재가 산모와 신생아 모두에서 연구 박테리아의 박테리아 운반을 감소시키고 결과적으로 침습성 박테리아 질병 또는 패혈증의 위험을 감소시킬 것이라는 것입니다. 우리는 중재가 전체 신생아/산욕기 동안 신생아와 산모 모두에서 이 세 가지 박테리아 각각의 보균률을 실질적으로 감소시켰다는 것을 발견했습니다(4).

그림 1. 신생아 기간 동안 비인두 세균성 보균의 유병률.

(a) 신생아 (b) 어머니1

1 0일에 산모 비인두 면봉: 중재가 제공되기 전에 수집되었습니다.

우리의 연구는 또한 AZI 그룹의 여성이 전체 신생아 기간 동안 모유(6일: 9.6% 대 21.9%, RR=0.44, p<0.001) 및 질관에서 연구 박테리아의 유병률이 더 낮다는 것을 보여주었습니다. (8-10일: 13.2% 대 24.2% RR=0.55 - p<0.001).

이 연구는 임상적 종점을 평가하도록 설계되지 않았지만 이러한 종점의 유병률은 AZI 그룹에서 상당히 감소했습니다(5). 항생제 사용, 발열, 유선염, 산욕감염 발생률은 AZI군에서 유의하게 낮았다(Table 1). 개입 그룹의 신생아는 신생아 기간 동안 감염(피부 감염, 제대 감염, 귀 감염, 결막염 또는 경미한 패혈증)이 적었습니다(표 2). 또한 AZI 그룹에서 중증 감염으로 인한 신생아 사망이 더 적었습니다(심각한 선천성 기형이 있는 신생아를 제외한 0.4% 대 1.4%).

1 번 테이블. 산욕기 동안 연구 여성의 임상 종점 및 항생제 사용.

산모 아지스로마이신(N=414) 위약(N=415) RR(95%CI) p-값 산모 감염 n(%) n(%) 유방염 6(1.4) 21(5.1) 0.29(0.12,0.70) 0.005 산욕성패혈증 4(1.0) 5(1.2) 0.80(0.22,2.97) 1 관련감염 3(0.7) 9(2.2) 0.33(0.09,1.23) 0.143 기타 2(0.5) 5(1.2) 0.40(0.08,2.06) 0.451 위 17(4.1) 중 하나 38(9.2) 0.45(0.26,0.78) 0.005 발열 8(1.9) 24(5.8) 0.33(0.15,0.74) 0.006 항생제 사용(임상용) 25(6.0) 42 (10.1) 0.58(0.36,0.94) 0.031 표 2. 신생아 기간 동안 연구 어린이의 임상적 종점 및 항생제 사용.

신생아 아지트로마이신(N=419) 위약(N=424) RR(95%C) p-값 신생아 감염 n(%) n(%) 피부 감염 13(3.1) 27(6.4) 0.49(0.25,0.93) 0.034 배꼽 감염 1(0.2) 4(0.9) 0.25(0.03,2.25) 0.374 결막염 37(8.8) 45(10.6) 0.83(0.55,1.26) 0.417 중이염 3(0.7) 5(1.2) 0.61(0.15,2.52) 0.725 구강감염 12(2.9) 13(3.1) 0.93(0.43,2.02) 1 패혈증 18(4.3) 15(3.5) 1.21(0.62,2.38) 0.598 수막염 0(0.0) 1(0.2) NA 1 폐렴 3(0.7) 4(0.9) 0.76(0.17,3.37) 1 위 중 하나 76(18.1) 101(23.8) 0.76(0.58,0.99) 0.052 피버54(12.9) 43(10.1) 1.27(0.87,1.85) 0.235 모든 항생제 사용(임상 치료용) 43(10.1) 42(10.0) 0.99(0.66,1.5) 1 추적 기간 동안 종료점이 발생한 시점은 아래 그림 2에 요약되어 있습니다.

그림 2. 후속 조치 동안 서로 다른 시점에서 감염된 산모와 신생아의 비율.

로그 순위 검정의 p-값(산모 p=0.001, 신생아 p=0.04) AZI는 산모와 신생아 모두에게 안전했습니다. 비후성 유문 협착증(HPS)은 2개월 추적 기간 동안 연구 대상 어린이에게서 관찰되지 않았습니다(4).

Azithromycin은 산모와 신생아에게 사용하기에 안전하고 특별한 보관 조건이 필요하지 않으며 가장 말초적인 관리 수준에서 투여할 수 있는 저렴하고 광범위한 경구용 항생제입니다.

여기에 제시된 시험에서 우리는 분만 중 AZI를 사용하여 산모 및 신생아 패혈증, 영아 성장뿐만 아니라 신생아 사망에 미치는 영향을 평가하고자 합니다. 성공한다면 이 간단한 개입은 가장 주변적인 치료 수준에서 의료 시스템을 통해 쉽게 구현될 수 있습니다. 신생아 사망률 감소를 목표로 하는 저비용 개입이 시급히 필요한 SSA에서 광범위한 적용 범위를 달성할 수 있는 잠재력이 있습니다. 또한 중재는 동시에 여성과 신생아를 보호해야 합니다. 이전 시험에서 S. aureus에 대한 AZI 내성 비율이 높았기 때문에 Azithromycin 내성도 모니터링됩니다. 그러나 AZI는 임상 치료를 위해 SSA에서 널리 사용되지 않으므로 중재로 인해 발생하는 단기 내성은 임상 치료에 거의 영향을 미치지 않습니다.

참조

1. Lawn JE, Cousens S, Zupan J 외. (2005) 400만 명의 신생아 사망: 언제? 어디? 왜? 랜싯 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I 외(2009) 모잠비크의 시골 병원에 입원한 어린이들 사이의 지역사회 획득 균혈증. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) Azithromycin + 클로로퀸: 임신 중 말라리아 및 성병 예방을 위한 병용 요법. Expert Opin Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A, Oluwalana C, Bojang A 외(2016). 분만 중 경구용 아지스로마이신을 투여하면 산모와 새끼의 세균 번식이 감소합니다: 이중 맹검 무작위 시험. Clin Microbiol 감염. Jun;22(6):565.

5. Oluwalana C, Camara B, Bottomley C 등(2017). 분만 중 아지스로마이신은 산모와 신생아의 임상 감염을 낮춥니다: 이중 맹검 시험. 소아과; 139(2).

   시험 설계

   이것은 12,500명의 분만 중인 여성이 경구용 아지스로마이신 2g 또는 위약(비율 1:1)을 무작위로 투여받는 다중 국가 3상, 이중 맹검, 위약 대조 무작위 시험입니다. 임산부(16세 이상)는 감비아와 부르키나파소의 여러 의료 시설에서 산전 클리닉 방문 중에 확인됩니다. 서면 동의서를 제공해야 합니다. 모집은 이 여성들이 분만 중인 연구 보건 시설에 참석할 때 이루어질 것입니다.

   포함 및 제외 기준 임산부(16세 이상)는 산전 진료소 방문 중에 식별되며 서면 동의서를 제공하도록 요청받습니다. 분만 중에 그들은 다음 제외 기준 중 하나가 없는 한 선별 및 모집됩니다: 계획된 제왕절개, 산전 출혈, 마크롤라이드에 대한 알려진 알레르기, 확인된 자궁 내 사망 또는 알려진 심각한 선천성 기형. 무작위 번호는 심사 후에만 지정됩니다.

   시험 목적

   이 연구의 주요 목적은 분만 중인 여성에게 AZI(2g)의 1회 경구 투여가 신생아 패혈증 및 사망률(출생부터 28일까지)에 미치는 영향을 평가하는 것입니다. 심각한 출생 질식으로 인한 사망(Apgar 점수 < 1분에 3); 중증 선천성 기형 및 초저체중아(VLBW)(<1.5Kg)는 제외됩니다. 참고: 1차 목표에서 제외된 사망은 아래 2차 목표 중 일부에서 고려됩니다.

   시험의 2차 목적은 다른 임상적 종점(신생아와 산모 모두)과 미생물학적 종점(여러 박테리아 병원체의 보균 및 내성)에 대한 개입의 효과를 포함합니다.

   (i) 신생아

   ㅏ. 임상적 신생아 패혈증에 대한 효능 b. 심각한 출생 질식, 심각한 선천성 기형 또는 VLBW로 인한 것을 제외한 신생아 사망에 대한 효능 c. 심각한 출생 질식 및 관련 사망에 대한 효능 d. 배양으로 확인된 신생아 패혈증에 대한 효능 마. 추적 관찰 기간(처음 28일 동안) 동안 모든 원인-입원에 대한 효능 f. VLBW의 패혈증 및 모든 사망 원인에 대한 효능 g. 피부 감염에 대한 효능 h. 세균성 결막염에 대한 효능 나. 제대 감염에 대한 효능 j. 임상 말라리아에 대한 효능 k. 신생아기 항생제 사용의 효능

   (ii) 영유아(국가별로 모집된 최초 1,000명의 어머니의 자녀는 1년까지 추적)

   1. 모든 원인 사망에 대한 효능
   2. 영양실조에 대한 효능 - 연령별 신장(HAZ), 연령별 체중(WAZ), 신장별 체중(WHZ), 연령별 체질량지수, 연령별 머리둘레, 연령별 MUAC (28일, 6개월 및 12개월)

   (iii) 어머니(최대 28일) a. 산후 패혈증에 대한 효능 b. 산후유방염에 대한 효능 다. 산후 말라리아에 대한 효능 d. 산후열에 대한 효능 마. 산후 항생제 사용에 대한 효능 f. 모든 산후 입원에 대한 효능 g. 모든 산후 사망률에 대한 효능 (iv) 미생물학적 목표(입원 신생아용)

   1. 비인두에서 S. pneumoniae와 Klebsiella spp의 유병률에 대한 효능
   2. 직장 면봉(RS)에서 E.coli 및 Pseudomonas spp 유병률에 대한 효능
   3. 구인두 면봉에서 S. aureus, GBS, GAS 유병률에 대한 효능

   (v) 미생물 목표(각 국가에서 250명의 참가자 쌍을 무작위로 선택)

   1. 다른 시점에서 연구 유아의 비인두에서 S. pneumoniae 및 Klebsiella spp의 유병률에 대한 효능.
   2. 서로 다른 시점에서 영아에게서 채취한 RS의 E. Coli, Klebsiella spp 및 Pseudomonas spp 유병률에 대한 효능.
   3. 다른 시점에서 유아의 구인두에서 S. aureus, GBS 및 GAS의 유병률에 대한 효능.
   4. 다른 시점에서 연구 여성의 모유에서 S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp 및 Klebsiella의 유병률에 대한 효능.
   5. 개입 1주일 후 연구 여성의 비인두에서 S. pneumoniae 및 Klebsiella spp의 유병률에 대한 효능.
   6. 개입 1주일 후 연구 여성의 구인두에서 S. aureus, GBS 및 GAS의 유병률에 대한 효능.
   7. S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli 및 Pseudomonasspp의 분리주 중 AZI, oxacillin 및 amoxicillin 내성에 대한 개입의 효과는 추적 관찰 기간 동안 서로 다른 시점에 있었습니다.

   (vi) 임상-미생물학적 하위 분석(분만 중에 개입 전 직장-질 면봉을 채취한 약 4,000명의 하위 그룹)

   ㅏ. 여성이 S. aureus, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, GBS, GAS 또는 E. coli를 직장-질관에 보유하고 있을 때 신생아 및 산모 결과에 대한 개입의 효능[(i) 및 (iii) 참조].

   분만 중 제공되는 AZI의 내약성은 모집된 모든 여성에 대해 모니터링됩니다.

   질적 연구 및 건강 경제학과 같은 연구의 다른 측면은 임상 시험 프로토콜에 포함되지 않지만 목표 요약은 다음과 같습니다.

   (vii) 질적 연구: a. 분만 중 항생제 복용에 대한 임산부 및 연구 커뮤니티의 인식 및 수용성.

   (viii) 건강 경제학

   ㅏ. 의료 시설에서 분만 중 AZI를 제공하는 비용. 비. 신생아 사망 비용. 씨. 입원치료비. 디. 장애 조정 수명 연도가 개입을 제공하는 것을 피했습니다. 참가자 및 샘플 12,500명의 여성과 신생아를 모집합니다. 이 수의 약 절반은 감비아에서, 나머지 절반은 부르키나 파소에서 채용될 것입니다. 그러나 모집은 경쟁적일 것이며 한 국가가 예상 기간 내에 인원에 도달하지 못하면 다른 국가에서 모집을 늘릴 것입니다.

   그림 3. 연구 참가자 및 방문의 후속 조치 기간.

   *0/1일 방문(의료 시설에서 모집 및 의료 시설 퇴원) 및 28일 방문은 모든 연구 참가자에게 동일합니다. 추가 활성 방문은 하위 연구 중 하나에 포함된 참가자에게만 해당됩니다.

   모든 연구 참여자는 28일 동안 추적될 것입니다. 이 추적 기간 동안 패혈증이 의심되어 입원한 경우(산모 및 신생아) 샘플을 수집합니다. 패혈증 검사를 수행하기 위한 임상 샘플을 수집합니다. 임상적으로 패혈증이 의심되어 입원한 신생아의 경우 비인두 면봉(NPS), 구강인두 면봉(OPS) 및 직장 면봉(RS)도 수집합니다.

   캐리지 하위 연구에서 모집된 250명의 참가자 쌍의 경우. 샘플은 아래 표에 따라 수집됩니다.

   표 3. 캐리지 하위 연구에 포함된 참가자로부터 수집한 샘플.

   01일 6일(±2일) 28일(±4일) 4개월(±2주) 어머니 직장-질 면봉 X2 비인두 면봉 X2 X 구강인두 면봉 X2 X 모유 X X X 신생아 비인두 면봉 X3 X X X 구강인두 면봉 X3 X X X 직장 면봉 X3 X X X 10일째에 의료 시설에서 검체를 채취합니다. 2여성의 경우 치료 전에 샘플을 채취합니다. 3생후 4시간 이내.

   인체 측정 하위 연구에 참여하는 처음 1,000명의 산모 중 영유아를 대상으로 합니다. 이 아이들은 1년 동안 추적되지만 추가 샘플은 수집되지 않습니다. 인체 측정 정보는 6, 9 및 12개월에 추가 방문 중에 수집됩니다. 및 AE의 정보가 수집됩니다.

   임상시험에 참여한 센터

   감비아에서는 Bundung Maternal and Child Health Hospital과 Serrekunda Health Facility에서 실험을 진행할 예정입니다. 분둥모자보건병원은 개념증명시험이 진행된 곳이다. 이 병원은 매년 약 5,000명의 아기를 출산하며 MRC The Gambia 본사에서 15km 떨어진 감비아 해안에 위치해 있습니다. 임신부는 보통 임신 2기 및 3기에 2-3번의 산전 진찰을 받으며 출산 후 약 6시간 동안 보건소에서 보호를 받습니다. Serrekunda Health Facility는 Bundung Maternal and Child Health Hospital과 MRC The Gambia 본사에서 약 15Km 떨어져 있습니다. 연간 약 2,000건의 배송이 이루어집니다. 감비아에서 산모 사망률은 461명 사망/100,000명 출생(4)이며 영아 사망률은 50명 사망/1,000명 출생(5) 이상입니다.

   부르키나파소에서는 서부 중서부 시골 지역에 위치한 Nanoro 임상연구부서(CRUN)에서 연구를 수행할 예정이다. 2013년 Nanoro Health 지역의 총 인구는 158,127명으로 추산되었습니다. 위탁 병원 주변에는 14개의 말초 의료 시설(70개 마을 포함)이 있으며 모두 산부인과 및 확장된 예방 접종 프로그램(EPI) 서비스를 제공합니다. 이러한 의료 시설 중 7~10개가 시험의 일부가 될 것입니다. 질병의 역학적 프로파일은 여전히 ​​전염성 전염병에 의해 지배됩니다. 산모 사망률은 300명 사망/100,000명이며 유아 사망률은 78.3명/1,000명 출생입니다. 24개 마을(7개 의료 시설)의 총 인구 약 60,000명을 대상으로 하는 HDSS(Health and Demographic Surveillance System)는 2009년에 Health District 집수 지역 내 CRUN에 의해 ​​설치되었습니다.

   참가자 할당 순열 블록을 기반으로 하는 무작위 목록은 각 국가에 대해 독립적으로 생성되며 블리스터 팩은 목록에 따라 번호가 매겨집니다. 임상시험은 Good Clinical Practices(GCP)를 준수합니다.

   재판의 안전에 대한 위험

   1. 과유문 협착증(HPS). 아지스로마이신으로 치료받은 모유 수유 여성의 맥락에서는 불확실하지만(7), 아지스로마이신은 유아(6)의 HPS와 관련이 있습니다. 일반적으로 HPS가 있는 영아는 출생 시 아무런 증상도 보이지 않지만 생후 첫 몇 주 동안 투사성 구토 및 기타 대사 이상이 발생합니다. 파일럿 연구에서 생성된 데이터는 아지스로마이신이 모유에 도달하고 28일째에 수집된 샘플에서 흔적이 여전히 검출된다는 것을 보여주었습니다(8). HPS가 SSA에서 덜 빈번하다는 증거가 있습니다(9). 예비 연구에서 어머니가 아지스로마이신을 투여받은 419명의 어린이 중 HPS가 발생하지 않았습니다(8). 그럼에도 불구하고 신생아는 HPS의 징후에 대해 주의 깊게 추적 관찰됩니다.
   2. 아지스로마이신 내성. Azithromycin은 SSA의 임상 치료에 일상적으로 사용되지 않으며 광범위한 항균 스펙트럼을 가지고 있습니다(10). 이러한 이유로 그것은 트라코마 및 요우 통제 및 제거(11;12)를 포함한 여러 성공적인 대량 약물 투여(MDA) 캠페인과 임신 및 조산 시 말라리아 예방을 위한 임상 시험에서 사용되었습니다(13). 대부분의 연구는 단일 투여 후 저항성 박테리아가 선별될 수 있음을 다양한 정도로 보여주었습니다. 그럼에도 불구하고 항생제 압력이 없으면 저항성 세균의 적합도가 낮아져 저항성이 사라진다(14). 수천 명의 사람들이 동시에 치료받은 MDA에 아지스로마이신을 사용한 연구에 따르면 S.pneumoniae 내성은 기본 내성 유병률이 높은 지역 사회에서만 몇 달 이상 유지되는 것으로 나타났습니다(15). 감비아에서 트라코마 제거를 위한 MDA 후 아지스로마이신 내성은 개입 6개월 후 기준 수준으로 되돌아갔습니다(16). 파일럿 연구에서 S.aureus의 내성은 치료 28일 후 높았지만 치료 12개월 후 기준 수준으로 감소했습니다(Bojang et al in prep). 아지스로마이신은 표준 임상 치료에 사용되지 않기 때문에 내성 박테리아에 대한 선택 압력이 거의 없습니다. 또한 파일럿 시험에서 아지스로마이신 그룹의 여성이 위약 그룹의 여성보다 다른 항생제를 덜 자주 사용했다는 사실이 흥미롭습니다(2). 이것은 중재가 해당 지역의 표준 임상 치료에 사용할 수 있는 몇 가지 항생제에 대한 선택 압력을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 제안된 연구에서 실험 참가자들 사이에서 아지스로마이신 및 기타 항생제에 대한 내성이 평가될 것입니다.

   샘플 크기 계산 우리의 개념 증명 시험에서 아지스로마이신 그룹의 세균성 캐리지 유병률은 50% 이상 감소했으며 위약군에서 6건의 신생아 사망(1.4%)(위에 정의된 1차 종료점)이 있었습니다. 아지스로마이신 투여군에서 2(0.4%)로(70% 감소).

   우리는 위약군의 사망률이 최소 1.4%일 것이라고 가정합니다. 이것은 개념 증명 시험에서 신생아가 생후 첫 주 동안 면밀히 추적되었으므로 보수적인 추정치이며 이는 아마도 사망 위험을 감소시켰을 것입니다. 개입으로 신생아 사망률이 40% 감소한다고 가정하면 80% 검정력과 5% 유의 수준에서 유의미한 차이를 나타내기 위해 팔당 5,800명의 여성이 필요합니다. 그리고 후속 조치에 8%의 손실을 허용하면 총 12,500명의 여성을 모집해야 합니다.

   이들 여성 중 최대 2/3는 감비아에서 채용되고 나머지는 부르키나파소에서 채용될 예정입니다. 이 두 나라의 산모 및 영아 사망률은 비슷합니다. 표본 크기는 또한 산모 및 신생아 감염, 입원 및 항생제 사용의 발생률이 신생아 사망보다 높기 때문에 이차 종점에 대한 합리적인 검정력을 제공합니다.

   시험 기간 동안 우리는 기대치의 약 절반의 사망률을 관찰했기 때문에 종점을 사망률 또는 패혈증의 복합 종점으로 수정했습니다. 이 복합 종점 유병률은 전체 샘플 크기의 약 2.1%입니다. 개입이 종점을 28% 줄인다고 가정하면 12,000명의 참가자가 5% 유의 수준에서 80%의 검정력을 제공하여 연구 부문별 차이를 감지합니다.