Azitromicin szülés előtti beadása az újszülöttkori szepszis és halálozás megelőzésére (PregnAnZI-2)

egyéb adatelemek, például alkalmassági kritériumok vagy eredménymutatók. (Korlát: 32 000 karakter) Projekt címe: Azitromicin beadás előtti beadása az újszülöttek szepszisének és halálának megelőzésére: III. fázisú kettős vak, randomizált klinikai vizsgálat Betűszó: PregnAnZI-2

A NYOMOZÓK LISTÁJA

Vezető nyomozó:

Dr. Anna Roca, PhD MRC egység Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Nyugat-Afrika aroca@mrc.gm

Társnyomozók:

Prof Umberto D'Alessandro igazgató – MRC egység, Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Nyugat-Afrika udalessandro@mrc.gm

Dr Christian Bottomley PhD próbastatisztikus Londoni Higiéniai és Trópusi Orvostudományi Iskola London Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr Halidou Tinto PhD Site PI Burkina Faso Klinikai Kutatási Egység Nanoro Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Klinikai vizsgálati koordinátorok:

Dr Bully Camara MD MRC egység Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Nyugat-Afrika +2204495917

Dr. Marc Tahita Nanoro Burkina Faso Klinikai Kutatóegysége HÁTTÉR ÉS INDOKOLÁS Az újszülöttkori és anyai szepszis nagymértékben hozzájárul a szubszaharai Afrika (SSA) magas halálozási terhéhez. A bakteriális fertőzések az újszülöttek halálozásának vezető okai, ebben a korcsoportban 3 halálesetből 1-et tesznek ki (1).

Az újszülöttkori szepszis a korai életszakaszban fellépő bakteriális fertőzés következménye. Az újszülöttek megfertőződhetnek a vajúdás során (a születési csatornán keresztül), vagy életük első napjaiban/heteiben, amikor az anyával való szoros fizikai érintkezés következtében fertőződhetnek meg, ha az utóbbi baktériumot hordoz (azaz a nasopharyngealis traktusban), gyakori előfordulás az erőforrás-korlátozott beállításokban, különösen az SSA-ban. A Streptococcus pneumoniae és az A csoportú Streptococcusok a késői neonatális időszakban (az élet második hetétől) fontosak, míg a B csoportú Streptococcus (GBS), a Staphylococcus aureus és az Escherichia coli gyakran előfordul mind a korai, mind a késői neonatális időszakban (2).

Az AZI egy félszintetikus azalid makrolid, amely szerkezetileg rokon az eritromicinnel, de szélesebb antibakteriális hatásspektrummal, jobb szöveti penetrációval és kedvezőbb farmakokinetikai profillal rendelkezik (3). Az azitromicin olcsó, széles spektrumú szájon át szedhető antibiotikum, amely anyák és újszülöttek számára biztonságosan alkalmazható, különleges tárolási körülményeket nem igényel, és az ellátás legperiférikusabb szintjén is szállítható.

2013 és 2015 között a koncepció első bizonyítékaként kettős vak, randomizált vizsgálatot végeztünk a vajúdó gambiai nőknek adott 2 g AZI anyai és újszülöttkori baktériumhordozásra gyakorolt ​​hatásáról (4). Az elsődleges végpont a bakteriális hordozás volt az újszülött 6. napján (azaz. S.aureus, GBS vagy S.pneumoniae). A vizsgálat indoklása az volt, hogy ez a beavatkozás csökkenti a vizsgált baktériumok bakteriális hordozását mind az anyában, mind az újszülöttben, és ennek következtében az invazív bakteriális betegség vagy szepszis kockázatát. Azt találtuk, hogy a beavatkozás jelentősen csökkentette e három baktérium hordozásának előfordulását mind az újszülöttben, mind az anyában a teljes újszülött/gyermekágyi időszak alatt (4).

1.ábra. A nasopharyngealis bakteriális hordozás prevalenciája az újszülöttkori időszakban.

(a) Újszülött (b) Anya1

1 anyai nasopharyngeális tampon a 0. napon: a beavatkozás előtt gyűjtöttük.

Vizsgálatunk azt is kimutatta, hogy az AZI-csoportba tartozó nőknél alacsonyabb volt a vizsgált baktérium prevalenciája az anyatejben a teljes újszülöttkori időszakban (6. nap: 9,6% vs 21,9%, RR=0,44, p<0,001) és a hüvelyi traktusban. (8-10 nap: 13,2% vs 24,2% RR=0,55 - p<0,001).

Bár a vizsgálatot nem a klinikai végpontok értékelésére tervezték, e végpontok prevalenciája jelentősen csökkent az AZI-csoportban (5). Az AZI csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt az antibiotikumok alkalmazása, valamint a láz, a tőgygyulladás és a gyermekágyi fertőzések előfordulása (1. táblázat). Az intervenciós csoportba tartozó újszülötteknél kevesebb volt a fertőzés (bőrfertőzés, köldökfertőzés, fülfertőzés, kötőhártya-gyulladás vagy enyhe szepszis) az újszülöttkori időszakban (2. táblázat). Kevesebb újszülötthalál is volt súlyos fertőzések miatt az AZI-csoportban (0,4% versus 1,4% a súlyos veleszületett fejlődési rendellenességgel rendelkező újszülöttek kivételével).

Asztal 1. A vizsgált nők klinikai végpontjai és antibiotikum-használata a gyermekágyi időszakban.

ANYAI Azitromicin (N=414) Placebo (N=415) RR(95%CI) p-érték Anyai fertőzések n(%) n(%) Mastitis 6(1.4) 21(5.1) 0,29(0,12;0,70) 0,005 Puerperális szepszis 4 (1,0) 5 (1,2) 0,80 (0,22, 2,97) 1 Kapcsolódó fertőzések 3 (0,7) 9 (2,2) 0,33 (0,09, 1,23) 0,143 Egyéb 2 (0,5) 5 (1,2) 0,40 (0,08, 2,06) 0,451 17 (4.1) feletti 38 (9,2) 0,45 (0,26, 0,78) 0,005 Láz 8 (1,9) 24 (5,8) 0,33(0,15,0,74) 0,006 Antibiotikum használata (klinikai ellátáshoz) 25 (6,0) 42 (10,1) 0,58(0,36;0,94) 0,031 2. táblázat: Klinikai végpontok és a vizsgált gyermekek antibiotikum-használata az újszülött időszakban.

ÚJSZONYOK Azitromicin (N=419) Placebo (N=424) RR(95%C) p-érték Újszülöttkori fertőzések n(%) n(%) Bőrfertőzés 13(3.1) 27 (6.4) 0,49(0,25;0,93) 0,034 Köldökfertőzés 1 (0,2) 4 (0,9) 0,25 (0,03, 2,25) 0,374 Kötőhártya-gyulladás 37(8,8) 45 (10,6) 0,83 (0,55; 1,26) 0,417 Otitis 3 (0,7) 5 (1,2) 0,61 (0,15, 2,52) 0,725 Orális fertőzés 12(2,9) 13. cikk (3.1) 0,93 (0,43, 2,02) 1 szepszis 18 (4,3) 15 (3.5) 1,21 (0,62; 2,38) 0,598 Agyhártyagyulladás 0 (0,0) 1 (0,2) NA 1 Tüdőgyulladás 3 (0,7) 4 (0,9) 0,76 (0,17, 3,37) 1 76 (18,1) felettiek bármelyike 101 (23,8) 0,76(0,58;0,99) 0,052 Láz 54 (12,9) 43 (10.1) 1,27 (0,87; 1,85) 0,235 Bármilyen antibiotikum használata (klinikai ellátáshoz) 43(10,1) 42 (10,0) 0,99(0,66,1,5) 1 Az alábbi 2. ábra foglalja össze azt az időpontot, amikor a végpontok a követési időszak során bekövetkeztek.

2. ábra A nyomon követés során különböző pontokon fertőzött anyák és újszülöttek aránya.

p-értékek a log-rank tesztből (anyák p=0,001, újszülöttek p=0,04) Az AZI biztonságos volt mind az anyák, mind az újszülöttek számára. Hipertrófiás pylorus stenosis (HPS) egyik vizsgálati gyermeknél sem volt megfigyelhető a 2 hónapos követési időszakban (4).

Az azitromicin olcsó, széles spektrumú szájon át szedhető antibiotikum, amely anyák és újszülöttek számára biztonságosan alkalmazható, különleges tárolási körülményeket nem igényel, és az ellátás legperiférikusabb szintjén is szállítható.

Az itt bemutatott kísérletben fel kívánjuk mérni az AZI szülés közbeni alkalmazásának az újszülöttkori mortalitásra, valamint az anyai és újszülöttkori szepszisre és a csecsemő növekedésére gyakorolt ​​hatását. Siker esetén ez az egyszerű beavatkozás könnyen megvalósítható az egészségügyi rendszeren keresztül az ellátás legperiférikusabb szintjén. Lehetséges, hogy széles körű lefedettséget érjen el az SSA-ban, ahol sürgősen szükség van az újszülöttkori mortalitás csökkentését célzó, alacsony költségű beavatkozásokra. Ezenkívül a beavatkozásnak egyidejűleg meg kell védenie a nőket és az újszülötteket. Az azitromicin-rezisztenciát is ellenőrizni fogják, mivel az előző vizsgálat magas AZI-rezisztenciát mutatott ki S. aureus esetében. Az AZI-t azonban nem használják széles körben az SSA-ban klinikai kezelésre, ezért a beavatkozásból eredő rövid távú rezisztencia csekély hatással lenne a klinikai ellátásra.

Hivatkozások

1. Lawn JE, Cousens S, Zupan J et al. (2005) 4 millió újszülötthalál: mikor? Ahol? Miért? Lancet 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009) Közösségben szerzett bakteremia egy mozambiki vidéki kórházba felvett gyermekek körében. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) Azithromycin plus chloroquine: kombinált terápia a malária és a szexuális úton terjedő fertőzések elleni védelem érdekében terhesség alatt. Expert Opin Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A, Oluwalana C, Bojang A et al (2016). A vajúdás során adott orális azitromicin csökkenti a baktériumok hordozását az anyában és utódaikban: kettős vak, randomizált vizsgálat. Clin Microbiol Infect. jún.;22(6):565.

5. Oluwalana C, Camara B, Bottomley C és munkatársai (2017). Az azitromicin szülés közben csökkenti az anyák és újszülöttek klinikai fertőzéseit: kettős vak vizsgálat. Gyermekgyógyászat; 139. (2) bekezdése alapján.

   PRÓBATERVEZÉS

   Ez egy több országot felölelő, III. fázisú, kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat, amelyben 12 500 vajúdó nőt randomizálnak, hogy egyszeri 2 g orális azitromicint vagy placebót kapjanak (1:1 arány). A terhes nőket (16 év feletti) a várandós klinikai látogatások során azonosítják Gambia és Burkina Faso számos egészségügyi intézményében; és írásos beleegyezését kérik. A toborzásra akkor kerül sor, amikor ezek a nők vajúdás közben részt vesznek a tanulmányozó egészségügyi intézményben.

   BEVÁLASZTÁSI ÉS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK A terhes nőket (16 év feletti életkor) a szülés előtti klinikai látogatások során azonosítják, és írásos beleegyezésüket kérik. A vajúdás során kiszűrik és besorozzák őket, kivéve, ha a következő kizárási kritériumok valamelyikével rendelkeznek: tervezett császármetszés, szülés előtti vérzés, ismert makrolidallergia, megerősített méhen belüli halálozás vagy ismert súlyos veleszületett rendellenesség. A véletlen besorolási szám csak a szűrés után kerül kiosztásra.

   A PRÓBA CÉLKITŰZÉSEI

   A vizsgálat elsődleges célja a vajúdó nőknek adott egy orális AZI dózis (2 g) újszülöttkori szepszisre és mortalitásra gyakorolt ​​hatásának felmérése (születéstől 28 napig). Súlyos születési asphyxia miatti halálesetek (Apgar-pontszám <3 1 percnél); a súlyos veleszületett rendellenességek és a nagyon alacsony születési súly (VLBW) (<1,5 kg) kizárásra kerülnek. Megjegyzés: Az elsődleges célból kizárt haláleseteket az alábbi másodlagos célok figyelembe veszik.

   A vizsgálat másodlagos céljai közé tartozik a beavatkozás hatása más klinikai végpontokra (mind az újszülötteknél, mind az anyáknál), valamint a mikrobiológiai végpontokra (a hordozás gyakorisága és a különböző bakteriális kórokozók rezisztenciája):

   (i) Újszülöttek

   a. Hatékonyság klinikai újszülöttkori szepszisre b. Hatékonyság újszülöttkori halálesetekre, kivéve a súlyos születési fulladás, súlyos veleszületett rendellenességek vagy VLBW okozta halálozásokat c. Hatékonyság súlyos születési asphyxia és a kapcsolódó halálesetek esetén d. Hatékonyság tenyésztéssel igazolt újszülöttkori szepszisre e. Hatékonyság minden okból kórházi kezelésre a követési időszakban (az első 28 napban) f. Hatékonyság szepszisre és minden ok miatti halálozásra a VLBW között g. Bőrfertőzés elleni hatás h. Hatékonyság bakteriális kötőhártya-gyulladásra i. Hatékonyság köldökzsinór fertőzésekre j. Hatékonyság klinikai malária esetén k. Az újszülöttkori antibiotikumok alkalmazásának hatékonysága

   (ii) Csecsemők (országonként az első 1000 anya gyermekei, 1 évig követve)

   1. Hatékonyság minden ok-halálozás esetén
   2. Hatékonyság az alultápláltság ellen – életkor szerinti magasság (HAZ), életkor szerinti testtömeg (WAZ), testmagasság szerinti súly (WHZ), életkor szerinti testtömegindex, életkor szerinti fejkörfogat és életkor szerinti MUAC (28 nap; 6 és 12 hónap)

   (iii) Anyák (legfeljebb 28 napig) a. Szülés utáni szepszis elleni hatás b. Hatékonyság a szülés utáni tőgygyulladásra c. Szülés utáni malária elleni hatás d. Szülés utáni láz elleni hatás e. A szülés utáni antibiotikumok alkalmazásának hatékonysága f. Hatékonyság minden szülés utáni kórházi kezelés esetén g. Hatékonyság az összes szülés utáni halálozásra (iv) Mikrobiológiai célok (kórházba került újszülötteknél)

   1. Hatékonyság a S. pneumoniae és a Klebsiella spp. prevalenciájára a nasopharynxben
   2. Hatékonyság az E. coli és a Pseudomonas spp prevalenciájára a rektális tamponokban (RS)
   3. Hatékonyság a S. aureus, GBS, GAS prevalenciájára az oropharyngealis tamponokban

   (v) Mikrobiológiai célkitűzések (250 résztvevőpár véletlenszerű kiválasztása minden országban)

   1. Hatékonyság a S. pneumoniae és a Klebsiella spp. prevalenciájára a vizsgált csecsemők orrgaratában különböző időpontokban.
   2. Csecsemőktől különböző időpontokban gyűjtött RS-ből származó E. Coli, Klebsiella spp és Pseudomonas spp prevalenciájára gyakorolt ​​hatás.
   3. Hatékonyság a S. aureus, GBS és GAS prevalenciájára a csecsemők oropharynxében különböző időpontokban.
   4. Hatékonyság a S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp és Klebsiella prevalenciájára a vizsgált nők anyatejében különböző időpontokban.
   5. Hatékonyság a S. pneumoniae és a Klebsiella spp. prevalenciájára a vizsgált nők orrgaratában egy héttel a beavatkozás után.
   6. Hatékonyság a S. aureus, GBS és GAS prevalenciájára vizsgált nők oropharynxében egy héttel a beavatkozás után.
   7. A beavatkozás hatása az AZI, oxacillin és amoxicillin rezisztenciára a S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli és Pseudomonasspp izolátumok körében a követési időszak különböző időpontjaiban.

   (vi) Klinikai-mikrobiológiai részelemzés (körülbelül 4000 fős alcsoport, akiknél a beavatkozás előtti rekto-vaginális tampont gyűjtik a szülés során)

   a. A beavatkozás hatékonysága az újszülöttek és az anyai kimenetelekre [lásd (i) és (iii)], amikor a nők S. aureus-t, Klebsiella spp-t, Pseudomonas spp-t, GBS-t, GAS-t vagy E. coli-t hordoznak a recto-vaginális traktusban.

   A vajúdás során adott AZI tolerálhatóságát minden felvett nő esetében ellenőrizni fogják.

   A tanulmány egyéb vonatkozásai, mint például a kvalitatív kutatás és az egészségügyi gazdaságtan, nem szerepelnek a klinikai vizsgálati protokollban, de a célkitűzések összefoglalása a következő:

   (vii) Kvalitatív kutatás: a. A terhes nők és a kutatói közösségek véleménye és elfogadottsága a szülés alatti antibiotikum szedésről.

   (viii) Egészségügyi gazdaságtan

   a. Az AZI szállításának költségei egy egészségügyi intézményben végzett munka során. b. Az újszülött halálának költsége. c. Kórházi kezelés költségei. d. A fogyatékossághoz igazított életév elkerülte a beavatkozást. RÉSZTVEVŐK ÉS MINTÁK 12 500 nőt és újszülötteiket toborozzuk. Ennek a számú nőnek körülbelül a felét Gambiában, felét pedig Burkina Fasóban fogják toborozni. A toborzás azonban versenyképes lesz, és ha az egyik ország nem éri el a számokat a várt időn belül, a másik ország növeli a toborzást.

   3. ábra: A vizsgálatban résztvevők és látogatások követésének hossza.

   *A 0/1. napon történő látogatás (a toborzás az egészségügyi intézményben és az egészségügyi intézményből való elbocsátás) és a 28. napi látogatás minden vizsgálati résztvevő számára azonos. A további aktív látogatások csak az egyik résztanulmányban részt vevő résztvevőknek szólnak.

   A vizsgálat minden résztvevőjét 28 napon keresztül követik. Ebben a követési időszakban mintát vesznek, ha szepszis gyanújával kórházba kerülnek (anyák és újszülöttek). Klinikai mintákat gyűjtenek a szepszis vizsgálatához. A szepszis klinikai gyanújával kórházba került újszülöttek esetében nasopharyngealis tamponokat (NPS), oropharyngeális tamponokat (OPS) és végbéltamponokat (RS) is gyűjtünk.

   A kocsi alvizsgálatba toborzott 250 résztvevőpárra. A minták gyűjtése az alábbi táblázat szerint történik.

   3. táblázat. A kocsi-alvizsgálatba bevont résztvevőktől gyűjtött minták.

   01. nap 6. nap (±2 nap) 28. nap (±4 nap) 4 hónap (±2 hét) Anya végbél-hüvelyi tampon X2 Orr-garat tampon X2 X Szájgarat tampon X2 X Anyatej X X X X Újszülött orrgarat X3 végbéltampon X3 X3 tamponok X3 X X X 1 A 0. napon a mintákat az egészségügyi intézményekben veszik. 2A nők esetében a kezelés előtt mintát vesznek; 3 Szülés után 4 órán belül.

   Az első 1000 anya csecsemőinek, akik részt vesznek az antropometriai részvizsgálatban. Ezeket a gyerekeket 1 évig követik, de további mintákat nem vesznek. A 6, 9 és 12 hónapos további látogatások során antropometriai információkat gyűjtenek; és az AE információkat gyűjtik.

   A PRÓBÁBAN VONATKOZÓ KÖZPONTOK

   Gambiában a Bundung Anya- és Gyermekegészségügyi Kórházban és a Serrekunda egészségügyi intézményben folytatjuk le a vizsgálatot. A Bundung Anya- és Gyermekegészségügyi Kórház az a hely, ahol a koncepciót igazoló vizsgálatot végezték. A kórház évente körülbelül 5000 csecsemőt ad ki, és a gambiai tengerparton található, 15 km-re az MRC The Gambia központjától. A terhesség második és harmadik trimeszterében általában 2-3 szülés előtti látogatásra van lehetőség, és a szülés után körülbelül 6 órán keresztül az egészségügyi központban tartják őket. A Serrekunda Health Facility körülbelül 15 km-re található a Bundung Anya- és Gyermekegészségügyi Kórháztól és az MRC The Gambia központjától. Évente körülbelül 2000 szállítás történik. Gambiában az anyai halálozási arány 461 halálozás/100 000 élveszületés (4), a csecsemőhalandóság pedig meghaladja az 50 halálozást/1000 élveszületést (5).

   Burkina Fasóban a vizsgálatot a Nanorói Klinikai Kutatóegységben (CRUN) végzik, amely az ország vidéki közép-nyugati régiójában található. 2013-ban a Nanoro egészségügyi körzet teljes lakosságát 158 ​​127 főre becsülték. A beutaló kórház körül 14 perifériás egészségügyi intézmény található (70 falut lefedve), amelyek mindegyike anyasági és kiterjesztett oltási program (EPI) szolgáltatással rendelkezik. Ezen egészségügyi intézmények közül 7-10 részt vesz a kísérletben. A betegségek epidemiológiai profilját továbbra is a fertőző fertőző betegségek uralják. Az anyai halálozási arány 300 halálozás/100 000 élveszületés, a csecsemőhalandóság pedig 78,3 halálozás/1000 élveszületés. 2009-ben a CRUN az egészségügyi körzet vonzáskörzetében létrehozott egy egészségügyi és demográfiai felügyeleti rendszert (HDSS), amely 24 falu (7 egészségügyi intézmény) összesen mintegy 60 000 lakosát fedi le.

   A RÉSZTVEVŐK KIBOCSÁTÁSA A permutált blokkok alapján véletlenszerű listákat készítenek országonként, és a buborékcsomagolásokat a lista szerint számozzák. A vizsgálat megfelel a helyes klinikai gyakorlatnak (GCP).

   A PRÓBA BIZTONSÁGÁNAK KOCKÁZATA

   1. Hyperpylorus stenosis (HPS). Csecsemőknél az azitromicin HPS-hez kapcsolódik (6), bár ez bizonytalan az azitromicinnel kezelt szoptató nők esetében (7). Jellemzően a HPS-ben szenvedő csecsemők nem mutatnak semmilyen tünetet születésükkor, de lövedékhányás és egyéb anyagcsere-rendellenességek alakulnak ki náluk életük első heteiben. A kísérleti vizsgálatunkban előállított adatok azt mutatták, hogy az azitromicin eljut az anyatejbe, és nyomai még mindig kimutathatók a 28. napon vett mintákban (8). Van néhány bizonyíték arra, hogy a HPS ritkábban fordul elő SSA-ban (9). Kísérleti vizsgálatunkban azon 419 gyermek közül, akiknek édesanyja azitromicint kapott, egyikben sem alakult ki HPS (8). Ennek ellenére az újszülötteket gondosan nyomon kell követni a HPS jelei miatt.
   2. Azitromicin rezisztencia. Az azitromicint nem használják rutinszerűen SSA klinikai ellátására, és széles antimikrobiális spektrummal rendelkezik (10). Ezen okokból kifolyólag számos sikeres tömeges gyógyszerbeadási (MDA) kampányban használták, beleértve a trachoma és yaws elleni védekezést és eliminációt (11;12), valamint a terhesség és a koraszülések során jelentkező malária megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatokban (13). A legtöbb tanulmány különböző mértékben kimutatta, hogy a rezisztens baktériumok egyetlen adag után kiválaszthatók. Mindazonáltal antibiotikum nyomás hiányában a rezisztencia eltűnik a rezisztens baktériumok alacsonyabb alkalmassága miatt (14). Azok a vizsgálatok, amelyekben azitromicint alkalmaztak MDA-hoz, amelyben több ezer embert kezeltek egyszerre, kimutatták, hogy a S. pneumoniae rezisztencia csak néhány hónapnál tovább tart fenn azokban a közösségekben, ahol a rezisztencia kiindulási prevalenciája magas (15). Gambiában az azitromicinrezisztencia a trachoma eliminációját követő MDA után 6 hónappal a beavatkozás után visszaállt a kiindulási szintre (16). Kísérleti vizsgálatunkban a S.aureus rezisztenciája magas volt a kezelés után 28 nappal, de a kezelés után 12 hónappal a kiindulási szintre csökkent (Bojang és mtsai in prep). Mivel az azitromicint nem használják a szokásos klinikai ellátásban, csekély szelektív nyomás nehezedik a rezisztens baktériumokra. Emellett érdekes megjegyezni, hogy kísérleti vizsgálatunkban az azitromicin-csoportba tartozó nők ritkábban használtak más antibiotikumot, mint a placebo-karon (2). Ez arra utal, hogy a beavatkozás csökkentheti a régióban a szokásos klinikai ellátáshoz rendelkezésre álló néhány antibiotikum szelektív nyomását. A javasolt vizsgálatban értékelik a kísérletben részt vevők azitromicinnel és más antibiotikumokkal szembeni rezisztenciáját.

   MINTAMÉRET SZÁMÍTÁSA Koncepció bizonyítási vizsgálatunkban a bakteriális hordozás prevalenciája az azitromicin-csoportban több mint 50%-kal csökkent, és 6 újszülöttkori haláleset (1,4%) volt (a fent meghatározott elsődleges végpont) a placebo-karban összehasonlítva. 2-re (0,4%) az azitromicin karon (70%-os csökkenés).

   Feltételezzük, hogy a placebo-kar mortalitása legalább 1,4% lesz – ez óvatos becslés, mivel a koncepció igazolására irányuló kísérletben az újszülötteket szorosan nyomon követték életük első hetében, és ez valószínűleg csökkentette a halálozás kockázatát. Feltételezve, hogy a beavatkozás 40%-kal csökkenti az újszülöttkori mortalitást, karonként 5800 nőre lenne szükségünk ahhoz, hogy szignifikáns különbséget mutassunk 80%-os teljesítmény és 5%-os szignifikancia szinten. És figyelembe véve a nyomon követés 8%-os veszteségét, összesen 12 500 nőt kellene toboroznunk.

   E nők legfeljebb kétharmadát Gambiában, a maradékot Burkina Fasóban veszik fel, attól függően, hogy mindkét országban milyen ütemben zajlanak a toborzások. Az anyai és a csecsemőhalandósági ráta ebben a két országban hasonló. A mintanagyság ésszerű teljesítményt biztosítana az anyai és újszülöttkori fertőzés, a kórházi kezelés és az antibiotikum-használat másodlagos végpontjaira is, mivel ezek előfordulása magasabb, mint az újszülöttkori halálozás.

   Mivel a vizsgálat során a vártnak körülbelül a felének megfelelő mortalitást figyeltünk meg, a végpontot a mortalitás vagy szepszis összetett végpontjává módosítottuk. Ez az összetett végpont prevalencia a teljes mintanagyság körülbelül 2,1%-a. Feltételezve, hogy a beavatkozás 28%-kal csökkenti a végpontot, 12 000 résztvevő 5%-os szignifikancia szinten 80%-os képességet ad a különbségek vizsgálati ágonkénti észlelésére.