Podawanie azytromycyny przed porodem w celu zapobiegania posocznicy i śmierci noworodków (PregnAnZI-2)

inne elementy danych, takie jak kryteria kwalifikowalności lub miary wyników. (Limit: 32 000 znaków) Tytuł projektu: Podawanie azytromycyny przed porodem w celu zapobiegania posocznicy i śmierci noworodków: randomizowane badanie kliniczne fazy III z podwójnie ślepą próbą Akronim: PregnAnZI-2

LISTA BADACZY

Główny śledczy:

Dr Anna Roca, PhD MRC Unit The Gambia PO Box 273 Bandżul Gambia, Afryka Zachodnia aroca@mrc.gm

Współbadacze:

Prof. Umberto D'Alessandro Dyrektor - Jednostka MRC Gambia PO Box 273 Bandżul Gambia, Afryka Zachodnia udalessandro@mrc.gm

Dr Christian Bottomley PhD Statystyk próbny Londyńska Szkoła Higieny i Medycyny Tropikalnej Londyn Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr Halidou Tinto PhD Site PI Burkina Faso Clinical Research Unit of Nanoro Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Koordynatorzy badań klinicznych:

Dr Bully Camara MD MRC Jednostka Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Afryka Zachodnia +2204495917

Dr Marc Tahita Clinical Research Unit of Nanoro Burkina Faso TŁO I UZASADNIENIE Posocznica noworodków i matek to główne czynniki przyczyniające się do wysokiej śmiertelności w Afryce Subsaharyjskiej (SSA). Infekcje bakteryjne są główną przyczyną zgonów noworodków, stanowiąc 1 na 3 zgony w tej grupie wiekowej (1).

Posocznica noworodków jest konsekwencją zakażenia bakteryjnego we wczesnym okresie życia. Noworodki mogą zostać zarażone podczas porodu (przez kanał rodny) lub w pierwszych dniach/tygodniach życia, kiedy mogą zarazić się w wyniku bliskiego kontaktu fizycznego z matką, jeśli ta jest nosicielem bakterii (np. w przewodzie nosowo-gardłowym), częste zjawisko w ustawieniach o ograniczonych zasobach, szczególnie w SSA. Streptococcus pneumoniae i Streptococcus grupy A są ważne w późnym okresie noworodkowym (od drugiego tygodnia życia), podczas gdy Streptococcus grupy B (GBS), Staphylococcus aureus i Escherichia coli często występują zarówno we wczesnym, jak i późnym okresie noworodkowym (2).

AZI to półsyntetyczny makrolid azalidu, który strukturalnie przypomina erytromycynę, ale ma szersze spektrum działania przeciwbakteryjnego, lepszą penetrację tkanek i korzystniejszy profil farmakokinetyczny (3). Azytromycyna jest tanim antybiotykiem doustnym o szerokim spektrum działania, bezpiecznym w stosowaniu u matek i noworodków, niewymagającym specjalnych warunków przechowywania i mogącym być podawany na najbardziej peryferyjnym poziomie opieki.

W latach 2013-2015 przeprowadziliśmy jako pierwszy dowód koncepcji, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące wpływu 2 g AZI podawanego rodzącym kobietom z Gambii na nosicielstwo bakteryjne u matki i noworodka (4). Pierwszorzędowym punktem końcowym było nosicielstwo bakterii w 6. dniu u noworodka (tj. S.aureus, GBS lub S.pneumoniae). Uzasadnieniem badania było to, że ta interwencja zmniejszy nosicielstwo badanych bakterii zarówno u matki, jak i noworodka, aw konsekwencji ryzyko inwazyjnej choroby bakteryjnej lub posocznicy. Stwierdziliśmy, że interwencja znacznie zmniejszyła częstość występowania nosicielstwa każdej z tych trzech bakterii, zarówno u noworodka, jak i matki, w całym okresie noworodkowym/połogowym (4).

Rysunek 1. Występowanie nosowo-gardłowego nosicielstwa bakterii w okresie noworodkowym.

(a) Noworodek (b) Matka1

1 Wymaz z jamy nosowo-gardłowej matki w dniu 0: pobrany przed wykonaniem interwencji.

Nasze badanie wykazało również, że kobiety z grupy AZI miały mniejszą częstość występowania badanych bakterii w mleku matki przez cały okres noworodkowy (dzień 6: 9,6% vs 21,9%, RR=0,44, p<0,001) oraz w przewodzie pochwowym (8-10 dni: 13,2% vs 24,2% RR=0,55 - p<0,001).

Chociaż badanie nie miało na celu oceny klinicznych punktów końcowych, częstość występowania tych punktów końcowych znacznie spadła w grupie AZI (5). Stosowanie antybiotyków oraz występowanie gorączki, mastitis i infekcji połogowych były istotnie niższe w grupie AZI (tab. 1). Noworodki w grupie interwencyjnej miały mniej infekcji (infekcje skóry, infekcje pępkowe, infekcje ucha, zapalenie spojówek lub łagodna posocznica) w okresie noworodkowym (Tabela 2). Odnotowano również mniej zgonów noworodków z powodu ciężkich zakażeń w grupie AZI (0,4% w porównaniu z 1,4% z wyłączeniem noworodków z ciężkimi wrodzonymi wadami rozwojowymi).

Tabela 1. Kliniczne punkty końcowe i stosowanie antybiotyków przez badane kobiety w okresie połogu.

MATKA Azytromycyna (N=414) Placebo (N=415) RR(95%CI) Wartość p Zakażenia u matki n(%) n(%) Zapalenie sutka 6(1,4) 21(5,1) 0,29(0,12;0,70) 0,005 Posocznica połogowa 4(1,0) 5(1,2) 0,80(0,22;2,97) 1 Zakażenia pokrewne 3(0,7) 9(2,2) 0,33(0,09;1,23) 0,143 Inne 2(0,5) 5(1,2) 0,40(0,08;2,06) 0,451 Dowolne z powyższych 17(4,1) 38(9,2) 0,45(0,26,0,78) 0,005 Gorączka 8(1,9) 24(5,8) 0,33(0,15;0,74) 0,006 Stosowanie antybiotyku (w opiece klinicznej) 25(6,0) 42 (10,1) 0,58(0,36;0,94) 0,031 Tabela 2. Kliniczne punkty końcowe i stosowanie antybiotyków przez badane dzieci w okresie noworodkowym.

NOWORODKI Azytromycyna (N=419) Placebo (N=424) RR(95%C) Wartość p Zakażenia noworodków n(%) n(%) Zakażenia skóry 13(3,1) 27(6.4) 0,49(0,25;0,93) 0,034 Zakażenie pępka 1(0,2) 4(0,9) 0,25(0,03;2,25) 0,374 Zapalenie spojówek 37(8,8) 45(10,6) 0,83(0,55;1,26) 0,417 Zapalenie ucha 3(0,7) 5(1,2) 0,61(0,15;2,52) 0,725 Infekcja jamy ustnej 12(2,9) 13(3.1) 0,93(0,43;2,02) 1 Sepsa 18(4,3) 15(3,5) 1,21(0,62;2,38) 0,598 Zapalenie opon mózgowych 0(0,0) 1(0,2) NA 1 Zapalenie płuc 3(0,7) 4(0,9) 0,76(0,17,3,37) 1 Którekolwiek z powyższych 76(18,1) 101(23,8) 0,76(0,58;0,99) 0,052 Gorączka 54(12,9) 43(10.1) 1,27(0,87;1,85) 0,235 Stosowanie dowolnego antybiotyku (w opiece klinicznej) 43(10,1) 42(10,0) 0,99(0,66,1,5) 1 Punkty czasowe, w których wystąpiły punkty końcowe w okresie obserwacji podsumowano na rycinie 2 poniżej.

Ryc. 2. Odsetek matek i noworodków zakażonych w różnych momentach obserwacji.

wartości p z testu log-rank (matki p=0,001, noworodki p=0,04) AZI był bezpieczny zarówno dla matek, jak i noworodków. Przerostowego zwężenia odźwiernika (HPS) nie zaobserwowano u żadnego z badanych dzieci podczas 2-miesięcznej obserwacji (4).

Azytromycyna jest tanim antybiotykiem doustnym o szerokim spektrum działania, bezpiecznym w stosowaniu u matek i noworodków, niewymagającym specjalnych warunków przechowywania i mogącym być podawany na najbardziej peryferyjnym poziomie opieki.

W przedstawionym tutaj badaniu chcemy ocenić wpływ stosowania AZI podczas porodu na śmiertelność noworodków, a także na posocznicę matek i noworodków oraz wzrost niemowląt. Jeśli się powiedzie, ta prosta interwencja może być łatwo wdrożona przez system opieki zdrowotnej na najbardziej peryferyjnym poziomie opieki. Ma potencjał, aby osiągnąć szerokie pokrycie w SSA, gdzie pilnie potrzebne są tanie interwencje mające na celu zmniejszenie śmiertelności noworodków. Ponadto interwencja powinna jednocześnie chronić kobiety i noworodki. Oporność na azytromycynę będzie również monitorowana, ponieważ poprzednie badanie wykazało wysokie wskaźniki oporności S. aureus na AZI. Jednak AZI nie jest szeroko stosowany w SSA w leczeniu klinicznym, a zatem jakakolwiek krótkotrwała oporność wynikająca z interwencji miałaby niewielki wpływ na opiekę kliniczną.

Bibliografia

1. Lawn JE, Cousens S, Zupan J i in. (2005) 4 miliony zgonów noworodków: kiedy? Gdzie? Dlaczego? Lancet 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I i in. (2009) Pozaszpitalna bakteriemia wśród dzieci przyjętych do wiejskiego szpitala w Mozambiku. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) Azytromycyna plus chlorochina: terapia skojarzona w celu ochrony przed malarią i infekcjami przenoszonymi drogą płciową w czasie ciąży. Opinia eksperta Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A, Oluwalana C, Bojang A i in. (2016). Doustna azytromycyna podawana podczas porodu zmniejsza przenoszenie bakterii u matki i ich potomstwa: randomizowana próba z podwójnie ślepą próbą. Clin Microbiol Infect. Czerwiec;22(6):565.

5. Oluwalana C, Camara B, Bottomley C i in. (2017). Azytromycyna podczas porodu zmniejsza kliniczne infekcje u matek i noworodków: podwójnie ślepa próba. Pediatria; 139(2).

   PROJEKT PRÓBNY

   Jest to wielonarodowe, randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w którym 12 500 rodzących kobiet zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę 2 g doustnej azytromycyny lub placebo (stosunek 1:1). Kobiety w ciąży (w wieku ≥16 lat) zostaną zidentyfikowane podczas wizyt w klinice przedporodowej w kilku placówkach służby zdrowia w Gambii i Burkina Faso; i zostanie poproszony o wyrażenie pisemnej świadomej zgody. Rekrutacja odbędzie się, gdy te kobiety będą uczęszczać do placówek służby zdrowia w czasie porodu.

   KRYTERIA WŁĄCZENIA I WYKLUCZENIA Kobiety w ciąży (w wieku ≥16 lat) zostaną zidentyfikowane podczas wizyt w klinice prenatalnej i poproszone o wyrażenie świadomej zgody na piśmie. Podczas porodu będą badane i rekrutowane, chyba że spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia: planowane cięcie cesarskie, krwotok przedporodowy, znana alergia na makrolidy, potwierdzony zgon wewnątrzmaciczny lub znana ciężka wada wrodzona. Numer randomizacyjny zostanie nadany dopiero po badaniu przesiewowym.

   CELE PRÓBY

   Głównym celem pracy jest ocena wpływu doustnej dawki AZI (2 g) kobiety rodzącej na posocznicę i śmiertelność noworodków (od urodzenia do 28 dnia). Zgony z powodu ciężkiej asfiksji porodowej (punktacja Apgar <3 po 1 minucie); wykluczone zostaną ciężkie wrodzone wady rozwojowe i bardzo niska masa urodzeniowa (VLBW) (<1,5 kg). Uwaga: Zgony wykluczone z celu głównego są uwzględniane w niektórych celach drugorzędnych poniżej.

   Drugorzędne cele badania obejmują wpływ interwencji na inne kliniczne punkty końcowe (zarówno dla noworodków, jak i matek) oraz mikrobiologiczne punkty końcowe (przewaga nosicielstwa i oporność różnych patogenów bakteryjnych):

   (i) Noworodki

   A. Skuteczność w leczeniu klinicznej sepsy noworodków b. Skuteczność w przypadku zgonów noworodków, z wyłączeniem zgonów spowodowanych ciężką asfiksją porodową, ciężkimi wadami wrodzonymi lub VLBW c. Skuteczność w przypadku ciężkiej asfiksji porodowej i związanych z nią zgonów d. Skuteczność w przypadku posocznicy noworodków potwierdzonej kulturą e. Skuteczność w przypadku hospitalizacji z dowolnej przyczyny w okresie obserwacji (w ciągu pierwszych 28 dni) f. Skuteczność w przypadku sepsy i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny wśród VLBW g. Skuteczność w przypadku infekcji skóry h. Skuteczność w przypadku bakteryjnego zapalenia spojówek Skuteczność w zakażeniach pępowiny j. Skuteczność w przypadku klinicznej malarii k. Skuteczność stosowania antybiotyków w okresie noworodkowym

   (ii) Niemowlęta (dzieci pierwszych 1000 matek rekrutowanych w każdym kraju, z okresem obserwacji do 1 roku)

   1. Skuteczność wobec wszystkich przyczyn śmiertelności
   2. Skuteczność w przypadku niedożywienia - wzrost do wieku (HAZ), waga do wieku (WAZ), waga do wzrostu (WHZ), wskaźnik masy ciała do wieku, obwód głowy do wieku i MUAC dla wieku (28 dni; 6 i 12 miesięcy)

   (iii) Matki (do 28 dni) Skuteczność w leczeniu sepsy poporodowej b. Skuteczność w przypadku poporodowego zapalenia sutka c. Skuteczność w przypadku malarii poporodowej d. Skuteczność w przypadku gorączki poporodowej, np. Skuteczność stosowania antybiotyków poporodowych f. Skuteczność we wszystkich hospitalizacjach poporodowych g. Skuteczność we wszystkich przypadkach śmiertelności poporodowej (iv) Cele mikrobiologiczne (w przypadku hospitalizowanych noworodków)

   1. Skuteczność na częstość występowania S. pneumoniae i Klebsiella spp. w nosogardzieli
   2. Skuteczność w odniesieniu do częstości występowania E. coli i Pseudomonas spp. w wymazach z odbytu (RS)
   3. Skuteczność w odniesieniu do występowania S. aureus, GBS, GAS w wymazach z jamy ustnej i gardła

   (v) Cele mikrobiologiczne (losowy wybór 250 par uczestników w każdym kraju)

   1. Skuteczność na częstość występowania S. pneumoniae i Klebsiella spp. w nosogardzieli badanych niemowląt w różnych punktach czasowych.
   2. Wpływ na częstość występowania E. Coli, Klebsiella spp i Pseudomonas spp z RS pobranego od niemowląt w różnych punktach czasowych.
   3. Skuteczność na częstość występowania S. aureus, GBS i GAS w jamie ustnej i gardle niemowląt w różnych punktach czasowych.
   4. Wpływ na występowanie S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp i Klebsiella w mleku badanych kobiet w różnych punktach czasowych.
   5. Wpływ na częstość występowania S. pneumoniae i Klebsiella spp. w nosogardzieli badanych kobiet tydzień po interwencji.
   6. Skuteczność na częstość występowania S. aureus, GBS i GAS w jamie ustnej i gardle badanych kobiet tydzień po interwencji.
   7. Wpływ interwencji na oporność na AZI, oksacylinę i amoksycylinę wśród izolatów S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli i Pseudomonasspp w różnych punktach czasowych w okresie obserwacji.

   (vi) Podanaliza kliniczno-mikrobiologiczna (podgrupa około 4000 osób, od których przed interwencją pobierany jest wymaz z odbytu i pochwy podczas porodu)

   A. Skuteczność interwencji w przypadku noworodków i matek [patrz (i) i (iii)], gdy kobiety są nosicielami S. aureus, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, GBS, GAS lub E. coli w przewodzie odbytniczo-pochwowym.

   Tolerancja AZI podawanego podczas porodu będzie monitorowana dla wszystkich rekrutowanych kobiet.

   Inne aspekty badania, takie jak badania jakościowe i ekonomika zdrowia, nie są uwzględnione w protokole badania klinicznego, ale podsumowanie celów jest następujące:

   (vii) Badania jakościowe: Postrzeganie i akceptacja przez kobiety w ciąży i społeczności badawcze dotyczące przyjmowania antybiotyku podczas porodu.

   (viii) Ekonomika zdrowia

   A. Koszty dostarczenia AZI podczas porodu w placówce służby zdrowia. B. Koszt śmierci noworodka. C. Koszty leczenia szpitalnego. D. Uniknięto roku życia skorygowanego niepełnosprawnością przed przeprowadzeniem interwencji. UCZESTNICY I PRÓBKI Zrekrutujemy 12 500 kobiet i ich noworodków. Około połowa tej liczby kobiet zostanie zatrudniona w Gambii, a połowa w Burkina Faso. Jednak rekrutacja będzie miała charakter konkurencyjny i jeśli jeden kraj nie osiągnie wymaganej liczby w oczekiwanym czasie, drugi zwiększy rekrutację.

   Rycina 3. Długość obserwacji uczestników badania i wizyt.

   *Wizyta w dniu 0/1 (rekrutacja w placówce i wypis z placówki) oraz wizyta w dniu 28 są takie same dla wszystkich uczestników badania. Dodatkowe wizyty aktywne są przeznaczone wyłącznie dla uczestników objętych jednym z badań podrzędnych.

   Wszyscy uczestnicy badania będą obserwowani przez 28 dni. W tym okresie obserwacji zostaną pobrane próbki, jeśli są hospitalizowani z podejrzeniem sepsy (matki i noworodki). Zostaną pobrane próbki kliniczne do przeprowadzenia badań sepsy. Od noworodków hospitalizowanych z klinicznym podejrzeniem sepsy pobierzemy również wymazy z nosogardzieli (NPS), jamy ustnej i gardła (OPS) oraz z odbytnicy (RS).

   Dla 250 par uczestników zrekrutowanych w podbadzie powozów. Próbki zostaną pobrane zgodnie z poniższą tabelą.

   Tabela 3. Próbki pobrane od uczestników objętych podbadaniem przewozu.

   Dzień 01 Dzień 6 (±2 dni) Dzień 28 (±4 dni) 4 miesiące (±2 tygodnie) Matka Wymaz z odbytu i pochwy X2 Wymaz z jamy nosowo-gardłowej X2 X Wymaz z jamy ustnej i gardła X2 X Mleko matki X X X Wymaz z jamy nosowo-gardłowej noworodka X3 X X X Wymaz z jamy ustnej i gardła X3 X X X Odbyt wymazy X3 X X X 1Próbki w dniu 0 zostaną pobrane w placówkach służby zdrowia. 2W przypadku kobiet próbki zostaną pobrane przed rozpoczęciem leczenia; 3W ciągu 4 godzin po urodzeniu.

   Dla niemowląt z pierwszych 1000 matek uczestniczących w badaniu antropometrycznym. Te dzieci będą obserwowane przez 1 rok, ale nie będą pobierane żadne dodatkowe próbki. Informacje antropometryczne będą zbierane podczas dodatkowych wizyt w wieku 6, 9 i 12 miesięcy; i informacje o AE zostaną zebrane.

   OŚRODKI ZAANGAŻOWANE W BADANIE

   W Gambii przeprowadzimy badanie w Szpitalu Zdrowia Matki i Dziecka Bundung oraz w Serrekunda Health Facility. Szpital Zdrowia Matki i Dziecka w Bundung to miejsce, w którym przeprowadzono próbę sprawdzającą słuszność koncepcji. Szpital dostarcza rocznie około 5000 porodów i znajduje się na wybrzeżu Gambii, 15 km od siedziby głównej MRC The Gambia. Kobiety w ciąży mają zwykle 2-3 wizyty przedporodowe w drugim i trzecim trymestrze ciąży i przebywają w ośrodku zdrowia przez około 6 godzin po porodzie. Serrekunda Health Facility znajduje się około 15 km od Szpitala Zdrowia Matki i Dziecka w Bundung oraz siedziby głównej MRC The Gambia. Rocznie odbywa się około 2000 dostaw. W Gambii współczynnik umieralności matek wynosi 461 zgonów/100 000 żywych urodzeń (4), a śmiertelność niemowląt przekracza 50 zgonów/1000 żywych urodzeń (5).

   W Burkina Faso badanie zostanie przeprowadzone w Jednostce Badań Klinicznych Nanoro (CRUN) zlokalizowanej w wiejskim regionie środkowo-zachodniej części kraju. W 2013 roku całkowitą populację dzielnicy Nanoro Health oszacowano na 158 127 osób. Wokół szpitala skierowania znajduje się 14 peryferyjnych placówek opieki zdrowotnej (obejmujących 70 wiosek), wszystkie z usługami położniczymi i rozszerzonym programem szczepień (EPI). Siedem do dziesięciu z tych placówek medycznych będzie częścią próby. W profilu epidemiologicznym chorób nadal dominują choroby zakaźne. Śmiertelność matek wynosi 300 zgonów / 100 000 żywych urodzeń, a śmiertelność niemowląt wynosi 78,3 zgonów / 1000 żywych urodzeń. System nadzoru zdrowotnego i demograficznego (HDSS), który obejmuje całkowitą populację około 60 000 osób w 24 wioskach (7 placówek służby zdrowia), został utworzony w 2009 roku przez CRUN na obszarze zlewni okręgu zdrowia.

   PRZYDZIAŁ UCZESTNIKÓW Listy losowe na podstawie permutowanych bloków będą tworzone niezależnie dla każdego kraju, a blistry będą numerowane zgodnie z listą. Badanie będzie zgodne z Dobrymi Praktykami Klinicznymi (GCP).

   ZAGROŻENIE BEZPIECZEŃSTWA PRÓBY

   1. Zwężenie hiperpyloryczne (HPS). Azytromycyna jest związana z HPS u niemowląt (6), chociaż nie jest to pewne w kontekście kobiet karmiących piersią leczonych azytromycyną (7). Zazwyczaj niemowlęta z HPS nie wykazują żadnych objawów po urodzeniu, ale rozwijają wymioty i inne nieprawidłowości metaboliczne w ciągu pierwszych kilku tygodni życia. Dane wygenerowane w naszym badaniu pilotażowym wykazały, że azytromycyna przenika do mleka matki, a śladowe ilości są nadal wykrywalne w próbkach pobranych w dniu 28 (8). Istnieją pewne dowody na to, że HPS występuje rzadziej w SSA (9). W naszym badaniu pilotażowym żadne z 419 dzieci, których matki otrzymywały azytromycynę, nie rozwinęło HPS (8). Niemniej jednak noworodki będą uważnie obserwowane pod kątem objawów HPS.
   2. Oporność na azytromycynę. Azytromycyna nie jest rutynowo stosowana w opiece klinicznej w SSA i ma szerokie spektrum przeciwdrobnoustrojowe (10). Z tych powodów był używany w kilku udanych kampaniach masowego podawania leków (MDA), w tym kontroli i eliminacji jaglicy i odchyleń (11;12) oraz w badaniach klinicznych w zapobieganiu malarii podczas ciąży i porodów przedwczesnych (13). Większość badań wykazała w różnym stopniu, że oporne bakterie można wyselekcjonować już po pojedynczej dawce. Niemniej jednak, przy braku presji na antybiotyki, oporność zanika z powodu niższej sprawności opornych bakterii (14). Badania, w których stosowano azytromycynę w przypadku MDA, w których leczono tysiące ludzi w tym samym czasie, wykazały, że oporność S. pneumoniae utrzymuje się tylko przez więcej niż kilka miesięcy w społecznościach, w których wyjściowa częstość występowania oporności jest wysoka (15). W Gambii oporność na azytromycynę po zastosowaniu MDA w celu wyeliminowania jaglicy powróciła do poziomu wyjściowego po 6 miesiącach od interwencji (16). W naszym badaniu pilotażowym oporność S. aureus była wysoka 28 dni po leczeniu, ale spadła do poziomu wyjściowego 12 miesięcy po leczeniu (Bojang i wsp. w przygotowaniu). Ponieważ azytromycyna nie jest stosowana w standardowej opiece klinicznej, presja selekcyjna na oporne bakterie byłaby niewielka. Ponadto warto zauważyć, że w naszym badaniu pilotażowym kobiety z grupy azytromycyny stosowały inne antybiotyki rzadziej niż kobiety z grupy placebo (2). Sugeruje to, że interwencja może zmniejszyć presję selekcyjną na kilka antybiotyków dostępnych w standardowej opiece klinicznej w regionie. Oporność na azytromycynę i inne antybiotyki wśród uczestników badania zostanie oceniona w proponowanym badaniu.

   OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY W naszym badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji częstość występowania nosicielstwa bakterii w grupie azytromycyny zmniejszyła się o ponad 50%, aw grupie do 2 (0,4%) w ramieniu z azytromycyną (zmniejszenie o 70%).

   Zakładamy, że śmiertelność w ramieniu placebo wyniesie co najmniej 1,4% – jest to ostrożny szacunek, ponieważ w badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji noworodki były ściśle obserwowane w pierwszym tygodniu życia, co prawdopodobnie zmniejszyło ryzyko zgonu. Zakładając, że interwencja zmniejsza śmiertelność noworodków o 40%, potrzebowalibyśmy 5800 kobiet na ramię, aby wykazać znaczącą różnicę przy 80% mocy i 5% poziomie istotności. Biorąc pod uwagę 8% straty w okresie obserwacji, musielibyśmy zrekrutować łącznie 12 500 kobiet.

   Do dwóch trzecich tych kobiet zostanie zatrudnionych w Gambii, a pozostała część w Burkina Faso, w zależności od tempa rekrutacji w obu krajach. Wskaźniki umieralności matek i niemowląt w tych dwóch krajach są podobne. Wielkość próby zapewniłaby również rozsądną moc dla drugorzędowych punktów końcowych infekcji matki i noworodka, hospitalizacji i stosowania antybiotyków, ponieważ ich występowanie jest częstsze niż śmierć noworodków.

   Ponieważ podczas badania zaobserwowaliśmy śmiertelność w przybliżeniu połowę oczekiwanej, zmodyfikowaliśmy punkt końcowy do złożonego punktu końcowego śmiertelności lub posocznicy. Ta złożona częstość występowania punktu końcowego wynosi około 2,1% całkowitej wielkości próby. Zakładając, że interwencja zmniejsza punkt końcowy o 28%, 12 000 uczestników daje nam 80% mocy przy 5% poziomie istotności do wykrycia różnic według ramienia badania.