Administrering av azitromycin före leverans för att förhindra neonatal sepsis och död (PregnAnZI-2)

andra dataelement, såsom behörighetskriterier eller resultatmått. (Gräns: 32 000 tecken) Projekttitel: Administrering av azitromycin före leverans för att förhindra neonatal sepsis och död: en fas III dubbelblind randomiserad klinisk studie Akronym: PregnAnZI-2

FÖRTECKNING ÖVER UNDERSÖKARE

Chefsutredare:

Dr Anna Roca, PhD MRC Unit Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Västafrika aroca@mrc.gm

Medutredare:

Prof Umberto D'Alessandro Direktör - MRC-enheten Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Västafrika udalessandro@mrc.gm

Dr Christian Bottomley PhD Trial Statistician London School of Hygiene and Tropical Medicine London Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr Halidou Tinto PhD Site PI Burkina Fasos kliniska forskningsenhet vid Nanoro Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Kliniska prövningskoordinatorer:

Dr Bully Camara MD MRC Unit Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, Västafrika +2204495917

Dr Marc Tahita Clinical Research Unit i Nanoro Burkina Faso BAKGRUND OCH MOTIVERING Neonatal och maternell sepsis är stora bidragsgivare till den höga dödlighetsbördan i Afrika söder om Sahara (SSA). Bakteriella infektioner är ledande orsaker till neonatala dödsfall, vilket motsvarar 1 av 3 dödsfall i denna åldersgrupp (1).

Neonatal sepsis är konsekvensen av bakteriell infektion under det tidiga livet. Nyfödda kan smittas under förlossningen (genom födelsekanalen) eller under de första dagarna/veckorna i livet, då de kan bli infekterade på grund av den nära fysiska kontakten med modern, om den senare bär på bakterier (dvs. i nasofarynxkanalen), en vanlig företeelse i resursbegränsade inställningar, särskilt i SSA. Streptococcus pneumoniae och grupp A Streptococcus är viktiga i den sena neonatalperioden (från och med andra levnadsveckan), medan grupp B Streptococcus (GBS), Staphylococcus aureus och Escherichia coli förekommer ofta i både den tidiga och sena neonatalperioden (2).

AZI är en semisyntetisk azalidmakrolid som är strukturellt besläktad med erytromycin men har ett bredare spektrum av antibakteriell aktivitet, förbättrad vävnadspenetration och en mer gynnsam farmakokinetisk profil (3). Azitromycin är ett billigt, brett spektrum, oralt antibiotikum som är säkert att använda hos mödrar och nyfödda, som inte kräver speciella förvaringsförhållanden och som kan levereras på den mest perifera vårdnivån.

Mellan 2013 och 2015 genomförde vi som första proof-of-concept, en dubbelblind randomiserad studie på effekten av 2 g AZI som administrerats till gambiska kvinnor i förlossning på mödrars och neonatala bakterietransporter (4). Det primära effektmåttet var bakteriell transport på dag 6 hos den nyfödda (dvs. S.aureus, GBS eller S.pneumoniae). Skälet för studien var att denna intervention skulle minska bakteriell transport av studiebakterierna både hos modern och den nyfödda och följaktligen risken för invasiv bakteriell sjukdom eller sepsis. Vi fann att interventionen avsevärt minskade förekomsten av transport av var och en av dessa tre bakterier, både hos nyfödd och modern, under hela den neonatala/puerperala perioden (4).

Figur 1. Prevalens av nasofaryngeal bakteriell bärare under neonatalperioden.

(a) Nyfödd (b) Mamma1

1 Maternal nasofaryngeal pinne på dag 0: insamlad innan interventionen gavs.

Vår studie visade också att kvinnor i AZI-gruppen hade en lägre prevalens av studiebakterierna i bröstmjölken under hela neonatalperioden (dag 6: 9,6 % vs 21,9 %, RR=0,44, p<0,001) och i vaginalkanalen (8-10 dagar: 13,2 % vs 24,2 % RR=0,55 - p<0,001).

Även om studien inte utformades för att utvärdera kliniska effektmått, minskade prevalensen av dessa effektmått signifikant i AZI-gruppen (5). Användningen av antibiotika och förekomsten av feber, mastit och puerperala infektioner var signifikant lägre i AZI-gruppen (tabell 1). Nyfödda i interventionsgruppen hade färre infektioner (hudinfektioner, navelinfektioner, öroninfektioner, konjunktivit eller mild sepsis) under neonatalperioden (tabell 2). Det var också färre neonatala dödsfall på grund av allvarliga infektioner i AZI-gruppen (0,4 % mot 1,4 % exklusive nyfödda med allvarliga medfödda missbildningar).

Bord 1. Kliniska effektmått och antibiotikaanvändning av studiekvinnor under barnsängsperioden.

MATERNAL Azitromycin (N=414) Placebo (N=415) RR(95%CI) p-värde Moderns infektioner n(%) n(%) Mastit 6(1,4) 21(5,1) 0,29(0,12,0,70) 0,005 Puerperal sepsis 4(1,0) 5(1,2) 0,80(0,22,2,97) 1 Relaterade infektioner 3(0,7) 9(2,2) 0,33(0,09,1,23) 0,143 Övriga 2(0,5) 5(1,2) 0,40(0,08,2,06) 0,451 Något av över 17(4.1) 38(9,2) 0,45(0,26,0,78) 0,005 Feber 8(1,9) 24(5,8) 0,33(0,15,0,74) 0,006 Användning av antibiotika (för klinisk vård) 25(6,0) 42 (10,1) 0,58(0,36,0,94) 0,031 Tabell 2. Kliniska effektmått och antibiotikaanvändning av studiebarn under neonatalperioden.

NEONATALA Azitromycin (N=419) Placebo (N=424) RR(95%C) p-värde Neonatala infektioner n(%) n(%) Hudinfektion 13(3.1) 27(6.4) 0,49(0,25,0,93) 0,034 Navelinfektion 1(0,2) 4(0,9) 0,25(0,03,2,25) 0,374 Konjunktivit 37(8,8) 45(10,6) 0,83(0,55,1,26) 0,417 Otitis 3(0,7) 5(1,2) 0,61(0,15,2,52) 0,725 Oral infektion 12(2,9) 13(3.1) 0,93(0,43,2,02) 1 Sepsis 18(4,3) 15(3,5) 1,21(0,62,2,38) 0,598 Meningit 0(0,0) 1(0,2) NA 1 Lunginflammation 3(0,7) 4(0,9) 0,76(0,17,3,37) 1 Någon av ovanstående 76(18,1) 101(23,8) 0,76(0,58,0,99) 0,052 Feber 54(12,9) 43(10.1) 1,27(0,87,1,85) 0,235 Användning av något antibiotikum (för klinisk vård) 43(10.1) 42(10,0) 0.99(0.66,1.5) 1 Tidpunkten då endpoints inträffade under uppföljningsperioden sammanfattas i figur 2 nedan.

Figur 2. Andel mödrar och nyfödda infekterade vid olika tillfällen under uppföljningen.

p-värden från log-rank test (mödrar p=0,001, nyfödda p=0,04) AZI var säkert för både mammorna och de nyfödda. Hypertrofisk pylorusstenos (HPS) observerades inte hos något av studiebarnen under den 2 månader långa uppföljningsperioden (4).

Azitromycin är ett billigt, brett spektrum, oralt antibiotikum som är säkert att använda hos mödrar och nyfödda, som inte kräver speciella förvaringsförhållanden och som kan levereras på den mest perifera vårdnivån.

I prövningen som presenteras här vill vi bedöma effekten av att använda AZI under förlossningen på neonatal dödlighet samt mödra- och neonatal sepsis och spädbarns tillväxt. Om den lyckas kan denna enkla intervention enkelt implementeras genom hälsosystemet på den mest perifera vårdnivån. Det har potential att uppnå bred täckning i SSA där lågkostnadsinterventioner som syftar till att minska neonatal dödlighet är brådskande. Dessutom bör interventionen samtidigt skydda kvinnor och nyfödda. Azitromycinresistens kommer också att övervakas eftersom den tidigare studien visade höga frekvenser av AZI-resistens för S. aureus. AZI används dock inte i stor utsträckning i SSA för klinisk behandling och därför skulle eventuell kortvarig resistens som uppstår från interventionen ha liten inverkan på den kliniska vården.

Referenser

1. Lawn JE, Cousens S, Zupan J et al. (2005) 4 miljoner neonatala dödsfall: När? Var? Varför? Lancet 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009) Samhällsförvärvad bakteriemi bland barn som tagits in på ett landsbygdssjukhus i Moçambique. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) Azitromycin plus klorokin: kombinationsbehandling för skydd mot malaria och sexuellt överförbara infektioner under graviditeten. Expert Opin Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A, Oluwalana C, Bojang A et al (2016). Oralt azitromycin givet under förlossningen minskar bakteriell transport hos modern och deras avkomma: en dubbelblind randomiserad studie. Clin Microbiol Infect. Jun;22(6):565.

5. Oluwalana C, Camara B, Bottomley C, et al (2017). Azitromycin under förlossningen sänker kliniska infektioner hos mödrar och nyfödda: en dubbelblind studie. Pediatrik; 139(2).

   PROVDESIGN

   Detta är en flerländers fas III, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie där 12 500 födande kvinnor kommer att randomiseras för att få antingen en engångsdos på 2 g oralt azitromycin eller placebo (förhållande 1:1). Gravida kvinnor (ålder ≥ 16 år) kommer att identifieras under besök på mödravårdskliniker på flera hälsoinrättningar i Gambia och Burkina Faso; och kommer att uppmanas att ge skriftligt informerat samtycke. Rekrytering kommer att ske när dessa kvinnor går på studiehälsovården under förlossning.

   INKLUSIONS- OCH EXKLUSIONSKRITERIER Gravida kvinnor (ålder ≥16 år) kommer att identifieras under besök på mödravårdskliniken och ombeds ge skriftligt informerat samtycke. Under förlossningen kommer de att screenas och rekryteras om de inte har något av följande uteslutningskriterier: planerat kejsarsnitt, blödning före förlossningen, känd allergi mot makrolider, bekräftad intrauterin död eller en känd allvarlig medfödd missbildning. Randomiseringsnumret tilldelas först efter visningen.

   FÖRSÖKSMÅL

   Det primära syftet med studien är att bedöma effekten av en oral dos av AZI (2g) som ges till födande kvinnor på neonatal sepsis och mortalitet (från födseln till 28 dagar). Dödsfall på grund av allvarlig födelsekvävning (Apgar-poäng <3 efter 1 min); allvarliga medfödda missbildningar och mycket låg födelsevikt (VLBW) (<1,5 kg) kommer att uteslutas. Obs: De dödsfall som utesluts från det primära målet beaktas i några av de sekundära målen nedan.

   Sekundära mål för studien inkluderar effekten av interventionen på andra kliniska effektmått (för både nyfödda och mödrar) och på mikrobiologiska effektmått (förekomst av bärighet och resistens hos olika bakteriella patogener):

   (i) Nyfödda

   a. Effekt på klinisk neonatal sepsis b. Effekt på neonatala dödsfall, exklusive de som beror på svår födelsekvävning, allvarliga medfödda missbildningar eller VLBW. Effekt på svår födelsekvävning och associerade dödsfall d. Effekt på kulturbekräftad neonatal sepsis e. Effekt på all orsak-sjukhusinläggning under uppföljningsperioden (under de första 28 dagarna) f. Effekt på sepsis och alla orsakar dödlighet bland VLBW g. Effekt på hudinfektion h. Effekt på bakteriell konjunktivit i. Effekt på navelsträngsinfektioner j. Effekt på klinisk malaria k. Effektivitet vid användning av antibiotika under neonatalperioden

   (ii) Spädbarn (barn till de första 1 000 mödrarna som rekryteras per land som följs upp till 1 år)

   1. Effekt på all dödlighet
   2. Effekt på undernäring - Längd för ålder (HAZ), vikt för ålder (WAZ), vikt för längd (WHZ), kroppsmassaindex för ålder, huvudomkrets för ålder och MUAC för ålder (28 dagar; 6 och 12 månader)

   (iii) Mödrar (upp till 28 dagar) a. Effekt på sepsis efter förlossningen b. Effekt vid post-partum mastit c. Effekt på malaria efter förlossningen d. Effekt på post-partum feber e. Effekt vid användning av antibiotika efter förlossningen f. Effekt på alla sjukhusinläggningar efter förlossningen g. Effektivitet på all dödlighet efter förlossningen (iv) Mikrobiologiska mål (för inlagda nyfödda barn)

   1. Effekt på prevalens av S. pneumoniae och Klebsiella spp i nasofarynx
   2. Effekt på prevalensen av E.coli och Pseudomonas spp i rektala pinnar (RS)
   3. Effekt på prevalensen av S. aureus, GBS, GAS i munsvalget

   (v) Mikrobiologiska mål (slumpmässigt urval av 250 deltagarepar i varje land)

   1. Effekt på prevalensen av S. pneumoniae och Klebsiella spp i nasofarynx hos studiespädbarn vid olika tidpunkter.
   2. Effekt på prevalens av E. Coli, Klebsiella spp och Pseudomonas spp från RS insamlad från spädbarn vid olika tidpunkter.
   3. Effekt på prevalensen av S. aureus, GBS och GAS i orofarynx hos spädbarn vid olika tidpunkter.
   4. Effekt på prevalensen av S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp och Klebsiella i bröstmjölken hos studiekvinnorna vid olika tidpunkter.
   5. Effekt på prevalensen av S. pneumoniae och Klebsiella spp i nasofarynx hos studiekvinnor en vecka efter interventionen.
   6. Effekt på prevalensen av S. aureus, GBS och GAS i orofarynx hos studiekvinnor en vecka efter interventionen.
   7. Effekt av interventionen på AZI-, oxacillin- och amoxicillinresistens bland isolat av S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli och Pseudomonasspp vid olika tidpunkter under uppföljningsperioden.

   (vi) Klinisk-mikrobiologisk delanalys (undergrupp på cirka 4 000 för vilka rekto-vaginal pinnprover före intervention samlas in under förlossningen)

   a. Effektiviteten av interventionen på neonataland maternal resultat [se (i) och (iii)] när kvinnor bär på S. aureus, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, GBS, GAS eller E. coli i den rekto-vaginala kanalen.

   Toleransen av AZI som ges under förlossningen kommer att övervakas för alla rekryterade kvinnor.

   Andra aspekter av studien såsom kvalitativ forskning och hälsoekonomi ingår inte i det kliniska prövningsprotokollet men en sammanfattning av målen är följande:

   (vii) Kvalitativ forskning: a. Uppfattningar och acceptans hos gravida kvinnor och studiegemenskaperna om att ta antibiotika under förlossningen.

   (viii) Hälsoekonomi

   a. Kostnader för att leverera AZI under förlossningen på en vårdinrättning. b. Kostnad för en nyfödd död. c. Kostnader för behandling på sjukhus. d. Invaliditetsjusterat levnadsår förhindrades från att utföra interventionen. DELTAGARE OCH PROV Vi kommer att rekrytera 12 500 kvinnor och deras nyfödda. Ungefär hälften av detta antal kvinnor kommer att rekryteras i Gambia och hälften i Burkina Faso. Rekryteringen kommer dock att vara konkurrenskraftig och om ett land inte når siffrorna inom den förväntade tidsperioden kommer det andra att öka rekryteringen.

   Figur 3. Längd på uppföljning av studiedeltagare och besök.

   *Besök dag 0/1 (rekrytering på vårdinrättningen och utskrivning från vårdinrättningen) och besök på dag 28 är lika för alla studiedeltagare. De ytterligare aktiva besöken är endast för deltagare som ingår i en av delstudierna.

   Alla studiedeltagare kommer att följas i 28 dagar. Under denna uppföljningsperiod kommer prover att tas om de är inlagda på sjukhus med misstanke om sepsis (mödrar och nyfödda). Kliniska prover för att utföra sepsisupparbetning kommer att samlas in. För nyfödda inlagda på sjukhus med klinisk misstanke om sepsis kommer vi även att samla in nasofaryngeala pinnar (NPS), orofaryngeala pinnar (OPS) och rektala pinnar (RS).

   För 250 deltagare par rekryterade i vagn delstudien. Prover kommer att samlas in enligt tabellen nedan.

   Tabell 3. Prover insamlade från deltagarna som ingick i vagndelstudien.

   Dag 01 Dag 6 (±2 dagar) Dag 28 (±4 dagar) 4 månader (±2 veckor) Moder Rekto-vaginal pinnprover X2 Nasofaryngeal pinnprover X2 X Orofaryngeal pinnprover X2 X Bröstmjölk X X X Nyfödd Nasofaryngeal pinnprover X3 X X X Orofaryngeal pinnprover X3 pinnprover X3 X X X 1Prover dag 0 kommer att samlas in på vårdinrättningarna. 2För kvinnorna kommer prover att samlas in före behandling; 3Inom 4 timmar efter födseln.

   För spädbarn till de första 1 000 mammorna som deltar i den antropometriska delstudien. Dessa barn kommer att följas i 1 år men inga ytterligare prover kommer att samlas in. Antropometrisk information kommer att samlas in under de ytterligare besöken vid 6, 9 och 12 månader; och information om AE kommer att samlas in.

   CENTRERNA INGÅR I FÖRSÖKET

   I Gambia kommer vi att genomföra försöket på Bundung Maternal and Child Health Hospital och Serrekunda Health Facility. Bundung Maternal and Child Health Hospital är där proof-of-concept-försöket genomfördes. Sjukhuset föder cirka 5 000 barn varje år och ligger på den gambiska kusten, 15 km från MRC Gambias högkvarter. Gravida kvinnor har vanligtvis 2-3 mödrabesök under andra och tredje trimestern och de hålls på vårdcentralen i cirka 6 timmar efter förlossningen. Serrekunda Health Facility ligger cirka 15 km från både Bundung Maternal and Child Health Hospital och MRC Gambias huvudkontor. Cirka 2 000 leveranser sker per år. I Gambia är mödradödligheten 461 dödsfall/100 000 levande födda (4) och spädbarnsdödligheten är över 50 dödsfall/1 000 levande födda (5).

   I Burkina Faso kommer studien att genomföras vid Clinical Research Unit of Nanoro (CRUN) som ligger på landsbygden i centrala västra delen av landet. Under 2013 uppskattades den totala befolkningen i Nanoro Health-distriktet till 158 127 personer. Det finns 14 perifera hälsoinrättningar (som täcker 70 byar) runt remisssjukhuset, alla med mödravård och utökat program för immuniseringar (EPI). Sju till 10 av dessa hälsoinrättningar kommer att ingå i försöket. Sjukdomarnas epidemiologiska profil domineras fortfarande av smittsamma infektionssjukdomar. Mödradödligheten är 300 dödsfall/100 000 levande födda och spädbarnsdödligheten är 78,3 dödsfall/1 000 levande födda. Ett hälso- och demografisk övervakningssystem (HDSS), som täcker en total befolkning på cirka 60 000 människor i 24 byar (7 hälsoinrättningar) inrättades 2009 av CRUN inom hälsodistriktets upptagningsområde.

   FÖRDELING AV DELTAGARE Randomiseringslistor baserade på permuterade block kommer att skapas oberoende för varje land, och blisterförpackningar kommer att numreras enligt listan. Försöket kommer att följa Good Clinical Practices (GCP).

   RISK FÖR SÄKERHETEN I FÖRSÖKET

   1. Hyperpylorisk stenos (HPS). Azitromycin är associerat med HPS hos spädbarn (6) även om det är osäkert i samband med azitromycinbehandlade ammande kvinnor (7). Vanligtvis visar spädbarn med HPS inga symtom vid födseln, men de utvecklar projektilkräkningar och andra metabola avvikelser under de första levnadsveckorna. Data som genererades i vår pilotstudie visade att azitromycin når bröstmjölken och spår kan fortfarande detekteras i prover som samlats in vid dag 28 (8). Det finns vissa bevis för att HPS är mindre frekvent vid SSA (9). I vår pilotstudie utvecklade inget av de 419 barn vars mamma fick azitromycin HPS (8). Ändå kommer nyfödda att noggrant följas upp för tecken på HPS.
   2. Azitromycinresistens. Azitromycin används inte rutinmässigt för klinisk vård vid SSA och har ett brett antimikrobiellt spektrum (10). Av dessa skäl har den använts i flera framgångsrika kampanjer för massläkemedelsadministration (MDA), inklusive kontroll och eliminering av trakom och yaws (11;12), och i kliniska prövningar för att förebygga malaria under graviditet och för tidigt födda (13). De flesta studier har i varierande grad visat att resistenta bakterier kan väljas ut efter en engångsdos. Icke desto mindre, i frånvaro av antibiotikumtryck, försvinner resistensen på grund av den lägre konditionen hos resistenta bakterier (14). Studier som har använt azitromycin för MDA, där tusentals människor behandlades samtidigt, har visat att S.pneumoniae-resistens endast upprätthålls i mer än några månader i samhällen där baslinjeprevalensen av resistens är hög (15). I Gambia återgick azitromycinresistens efter MDA för trakomeliminering till baslinjenivåer 6 månader efter interventionen (16). I vår pilotstudie var resistensen hos S.aureus hög 28 dagar efter behandling men minskade till baslinjenivåer 12 månader efter behandling (Bojang et al i prep). Eftersom azitromycin inte används i vanlig klinisk vård skulle det finnas litet selektivt tryck på resistenta bakterier. Dessutom är det intressant att notera att i vår pilotstudie använde kvinnor i azitromycingruppen andra antibiotika mindre ofta än kvinnor i placeboarmen (2). Detta tyder på att interventionen kan minska det selektiva trycket på de få antibiotika som finns tillgängliga för vanlig klinisk vård i regionen. Resistens mot azitromycin och andra antibiotika bland försöksdeltagarna kommer att bedömas i den föreslagna studien.

   BERÄKNING AV PROVSTORLEK I vår proof-of-concept-studie minskade prevalensen av bakteriell transport i azitromycingruppen med mer än 50 %, och det var 6 neonatala dödsfall (1,4 %) (primärt effektmått enligt definitionen ovan) i placeboarmen jämfört med till 2 (0,4%) i azitromycinarmen (70% minskning).

   Vi antar att dödligheten i placeboarmen kommer att vara minst 1,4 % - detta är en konservativ uppskattning eftersom nyfödda i proof-of-concept-studien följdes noga upp under den första levnadsveckan och detta minskade sannolikt risken för dödsfall. Om vi ​​antar att interventionen minskar neonatal dödlighet med 40 %, skulle vi behöva 5 800 kvinnor per arm för att visa en signifikant skillnad vid 80 % kraft och 5 % signifikansnivå. Och med 8 % förlust för uppföljning skulle vi behöva rekrytera totalt 12 500 kvinnor.

   Upp till två tredjedelar av dessa kvinnor kommer att rekryteras i Gambia, och resten kommer att rekryteras i Burkina Faso, beroende på rekryteringstakten i båda länderna. Mödra- och spädbarnsdödligheten i dessa två länder är likartade. Provstorleken skulle också ge rimlig styrka för de sekundära effektmåtten av mödra- och neonatal infektion, sjukhusvistelse och antibiotikaanvändning, eftersom deras förekomst är högre än neonatal död.

   Eftersom vi under försöket har observerat en dödlighet på ungefär hälften av den förväntade, har vi modifierat endpointen till en sammansatt endpoint av mortalitet eller sepsis. Denna sammansatta endpointprevalens är cirka 2,1 % av den totala provstorleken. Om vi ​​antar att interventionen minskar effektmåttet med 28 %, ger 12 000 deltagare oss 80 % kraft vid en signifikansnivå på 5 % för att upptäcka skillnader per studiegren.