Indgivelse af azithromycin før levering for at forhindre neonatal sepsis og død (PregnAnZI-2)

andre dataelementer, såsom støtteberettigelseskriterier eller resultatmål. (Grænse: 32.000 tegn) Projekttitel: Administration af azithromycin før levering for at forhindre neonatal sepsis og død: et fase III dobbeltblindt randomiseret klinisk forsøg Akronym: PregnAnZI-2

LISTE OVER UNDERSØGERE

Chefefterforsker:

Dr. Anna Roca, PhD MRC-enhed Gambia Postboks 273 Banjul Gambia, Vestafrika aroca@mrc.gm

Medforskere:

Prof Umberto D'Alessandro Direktør - MRC-enhed Gambia Postboks 273 Banjul Gambia, Vestafrika udalessandro@mrc.gm

Dr. Christian Bottomley PhD Trial Statistician London School of Hygiene and Tropical Medicine London Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr Halidou Tinto PhD Site PI Burkina Faso klinisk forskningsenhed i Nanoro Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Koordinatorer for kliniske forsøg:

Dr Bully Camara MD MRC Unit Gambia Postboks 273 Banjul Gambia, Vestafrika +2204495917

Dr. Marc Tahita Clinical Research Unit of Nanoro Burkina Faso BAGGRUND OG RATIONAL Neonatal og maternel sepsis er væsentlige bidragydere til den høje dødelighedsbyrde i Afrika syd for Sahara (SSA). Bakterielle infektioner er hovedårsagerne til neonatale dødsfald, hvilket repræsenterer 1 ud af 3 dødsfald i denne aldersgruppe (1).

Neonatal sepsis er konsekvensen af ​​bakteriel infektion i det tidlige liv. Nyfødte kan blive smittet under fødslen (gennem fødselskanalen) eller i løbet af de første dage/uger af livet, hvor de kan blive smittet på grund af den tætte fysiske kontakt med moderen, hvis sidstnævnte bærer bakterier (dvs. i nasopharyngeal-kanalen). en almindelig hændelse i ressourcebegrænsede indstillinger, især i SSA. Streptococcus pneumoniae og gruppe A Streptococcus er vigtige i den sene neonatale periode (fra anden leveuge), mens gruppe B Streptococcus (GBS), Staphylococcus aureus og Escherichia coli forekommer ofte i både den tidlige og sene neonatale periode (2).

AZI er et semisyntetisk azalidmakrolid, der er strukturelt relateret til erythromycin, men som har et bredere spektrum af antibakteriel aktivitet, forbedret vævsgennemtrængning og en mere gunstig farmakokinetisk profil (3). Azithromycin er et billigt, bredspektret, oralt antibiotikum, der er sikkert at bruge til mødre og nyfødte, kræver ikke særlige opbevaringsforhold og kan leveres på det mest perifere plejeniveau.

Mellem 2013 og 2015 gennemførte vi som første proof-of-concept, et dobbeltblindt randomiseret forsøg på effekten af ​​2 g AZI administreret til gambiske kvinder i fødsel på moderens og neonatale bakterietransport (4). Det primære endepunkt var bakteriel transport på dag 6 hos den nyfødte (dvs. S.aureus, GBS eller S.pneumoniae). Begrundelsen for undersøgelsen var, at denne intervention ville mindske bakteriel transport af undersøgelsens bakterier både hos moderen og den nyfødte og dermed risikoen for invasiv bakteriel sygdom eller sepsis. Vi fandt, at interventionen væsentligt reducerede forekomsten af ​​transport af hver af disse tre bakterier, både hos den nyfødte og moderen, under hele den neonatale/puerperale periode (4).

Figur 1. Forekomst af nasopharyngeal bakteriel transport i den neonatale periode.

(a) Nyfødt (b) Mor1

1 Maternal nasopharyngeal podning på dag 0: indsamlet før interventionen blev givet.

Vores undersøgelse viste også, at kvinder i AZI-gruppen havde en lavere forekomst af undersøgelsesbakterierne i modermælken i hele den neonatale periode (dag 6: 9,6 % vs 21,9 %, RR=0,44, p<0,001) og i vaginalkanalen (8-10 dage: 13,2% vs. 24,2% RR=0,55 - p<0,001).

Selvom undersøgelsen ikke var designet til at evaluere kliniske endepunkter, faldt prævalensen af ​​disse endepunkter signifikant i AZI-gruppen (5). Anvendelsen af ​​antibiotika og forekomsten af ​​feber, mastitis og barselsinfektioner var signifikant lavere i AZI-gruppen (tabel 1). Nyfødte i interventionsgruppen havde færre infektioner (hudinfektioner, navleinfektioner, øreinfektioner, konjunktivitis eller mild sepsis) i den neonatale periode (tabel 2). Der var også færre neonatale dødsfald på grund af alvorlige infektioner i AZI-gruppen (0,4 % mod 1,4 % ekskl. nyfødte med alvorlige medfødte misdannelser).

Tabel 1. Kliniske endepunkter og antibiotikabrug af undersøgelseskvinder i barselsperioden.

MATERNAL Azithromycin (N=414) Placebo (N=415) RR(95%CI) p-værdi Maternelle infektioner n(%) n(%) Mastitis 6(1,4) 21(5,1) 0,29(0,12,0,70) 0,005 Puerperal sepsis 4(1,0) 5(1,2) 0,80(0,22,2,97) 1 Relaterede infektioner 3(0,7) 9(2,2) 0,33(0,09,1,23) 0,143 Andre 2(0,5) 5(1,2) 0,40(0,08,2,06) 0,451 Enhver af over 17(4.1) 38(9,2) 0,45(0,26,0,78) 0,005 Feber 8(1,9) 24(5,8) 0,33(0,15,0,74) 0,006 Brug af antibiotika (til klinisk behandling) 25(6.0) 42 (10,1) 0,58(0,36;0,94) 0,031 Tabel 2. Kliniske endepunkter og antibiotikabrug af undersøgelsesbørn i den neonatale periode.

NEONATE Azithromycin (N=419) Placebo (N=424) RR(95%C) p-værdi Neonatale infektioner n(%) n(%) Hudinfektion 13(3.1) 27(6.4) 0,49(0,25,0,93) 0,034 Navleinfektion 1(0,2) 4(0,9) 0,25(0,03,2,25) 0,374 Konjunktivitis 37(8,8) 45(10,6) 0,83(0,55;1,26) 0,417 Otitis 3(0,7) 5(1,2) 0,61(0,15,2,52) 0,725 Oral infektion 12(2,9) 13(3.1) 0,93(0,43,2,02) 1 Sepsis 18(4,3) 15(3,5) 1,21(0,62;2,38) 0,598 Meningitis 0(0,0) 1(0,2) NA 1 Lungebetændelse 3(0,7) 4(0,9) 0,76(0,17,3,37) 1 Enhver af over 76(18,1) 101(23,8) 0,76(0,58,0,99) 0,052 Feber 54(12,9) 43(10.1) 1,27(0,87;1,85) 0,235 Brug af ethvert antibiotikum (til klinisk behandling) 43(10.1) 42(10,0) 0,99(0,66,1,5) 1 Det tidspunkt, hvor endepunkterne forekom i opfølgningsperioden, er opsummeret i figur 2 nedenfor.

Figur 2. Andel af mødre og nyfødte inficeret på forskellige tidspunkter under opfølgningen.

p-værdier fra log-rank test (mødre p=0,001, nyfødte p=0,04) AZI var sikkert for både mødrene og de nyfødte. Hypertrofisk pylorusstenose (HPS) blev ikke observeret hos nogen af ​​undersøgelsens børn i løbet af den 2-måneders opfølgningsperiode (4).

Azithromycin er et billigt, bredspektret, oralt antibiotikum, der er sikkert at bruge til mødre og nyfødte, kræver ikke særlige opbevaringsforhold og kan leveres på det mest perifere plejeniveau.

I forsøget, der præsenteres her, ønsker vi at vurdere virkningen af ​​at bruge AZI under fødslen på neonatal dødelighed såvel som maternel og neonatal sepsis og spædbørns vækst. Hvis det lykkes, kan denne enkle intervention let implementeres gennem sundhedssystemet på det mest perifere plejeniveau. Det har potentiale til at opnå bred dækning i SSA, hvor der er et presserende behov for billige interventioner, der sigter mod at reducere neonatal dødelighed. Derudover bør indgrebet samtidig beskytte kvinder og nyfødte. Azithromycin-resistens vil også blive overvåget, da det tidligere forsøg viste høje rater af AZI-resistens for S. aureus. AZI er dog ikke udbredt i SSA til klinisk behandling, og derfor vil enhver kortvarig resistens, der opstår som følge af interventionen, have ringe indflydelse på den kliniske pleje.

Referencer

1. Lawn JE, Cousens S, Zupan J et al. (2005) 4 millioner neonatale dødsfald: Hvornår? Hvor? Hvorfor? Lancet 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009) Samfundserhvervet bakteriæmi blandt børn indlagt på et landhospital i Mozambique. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) Azithromycin plus chloroquin: kombinationsbehandling til beskyttelse mod malaria og seksuelt overførte infektioner under graviditet. Ekspertudtalelse Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A, Oluwalana C, Bojang A et al (2016). Oral azithromycin givet under fødslen mindsker bakteriel transport hos moderen og deres afkom: et dobbeltblindt randomiseret forsøg. Clin Microbiol Infect. Jun;22(6):565.

5. Oluwalana C, Camara B, Bottomley C, et al (2017). Azithromycin under fødsel sænker kliniske infektioner hos mødre og nyfødte: et dobbeltblindt forsøg. Pædiatri; 139(2).

   PRØVEDESIGN

   Dette er et flerlande fase III, dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret forsøg, hvor 12.500 fødende kvinder vil blive randomiseret til at modtage enten en enkelt dosis på 2 g oral azithromycin eller placebo (forhold 1:1). Gravide kvinder (alder ≥16 år) vil blive identificeret under fødselsklinikbesøg i adskillige sundhedsfaciliteter i Gambia og Burkina Faso; og vil blive bedt om at give skriftligt informeret samtykke. Rekruttering vil finde sted, når disse kvinder går på studiesundhedsfaciliteterne i fødsel.

   INKLUSIONS- OG EXKLUSIONSKRITERIER Gravide kvinder (alder ≥16 år) vil blive identificeret under fødselsklinikbesøg og bedt om at give skriftligt informeret samtykke. Under fødslen vil de blive screenet og rekrutteret, medmindre de har et af følgende udelukkelseskriterier: planlagt kejsersnit, ante-partum blødning, kendt allergi over for makrolider, bekræftet intrauterin død eller en kendt alvorlig medfødt misdannelse. Randomiseringsnummeret vil først blive tildelt efter screeningen.

   FORSØGSMÅL

   Det primære formål med undersøgelsen er at vurdere effekten af ​​én oral dosis AZI (2g) givet til fødende kvinder på neonatal sepsis og dødelighed (fra fødsel til 28 dage). Dødsfald på grund af alvorlig fødselskvælning (Apgar-score <3 efter 1 min); alvorlige medfødte misdannelser og meget lav fødselsvægt (VLBW) (<1,5 kg) vil blive udelukket. Bemærk: De dødsfald, der er udelukket fra det primære mål, indgår i nogle af de sekundære mål nedenfor.

   Sekundære formål med forsøget omfatter effekten af ​​interventionen på andre kliniske endepunkter (for både nyfødte og mødre) og på mikrobiologiske endepunkter (prævalens af bæreevne og resistens af forskellige bakterielle patogener):

   (i) Nyfødte

   en. Effekt på klinisk neonatal sepsis b. Effekt på neonatale dødsfald, ekskl. dødsfald på grund af alvorlig fødselskvælning, alvorlige medfødte misdannelser eller VLBW c. Effekt på svær fødselskvælning og associerede dødsfald d. Effekt på kulturbekræftet neonatal sepsis e. Effekt på al årsag-hospitalisering i opfølgningsperioden (i løbet af de første 28 dage) f. Effekt på sepsis og alle forårsager dødelighed blandt VLBW g. Effekt på hudinfektion h. Effekt på bakteriel konjunktivitis i. Effekt på navlestrengsinfektioner j. Effekt på klinisk malaria k. Effektivitet i brugen af ​​antibiotika i den neonatale periode

   (ii) Spædbørn (børn af de første 1.000 mødre rekrutteret pr. land fulgt op til 1 år)

   1. Effekt på alle årsager-dødelighed
   2. Effekt på fejlernæring - Højde for alder (HAZ), vægt for alder (WAZ), vægt for højde (WHZ), kropsmasseindeks for alder, hovedomkreds for alder og MUAC for alder (28 dage; 6 og 12 måneder)

   (iii) Mødre (op til 28 dage) a. Effekt på post-partum sepsis b. Effekt på post-partum mastitis c. Effekt på post-partum malaria d. Effekt på post-partum feber e. Effekt ved brug af post-partum antibiotika f. Effekt på alle post-partum hospitalsindlæggelser g. Effektivitet på al dødelighed efter fødslen (iv) Mikrobiologiske mål (for indlagte nyfødte)

   1. Effekt på prævalens af S. pneumoniae og Klebsiella spp i nasopharynx
   2. Effekt på prævalens af E.coli og Pseudomonas spp i rektale podninger (RS)
   3. Effekt på prævalensen af ​​S. aureus, GBS, GAS i oropharyngeale podninger

   (v) Mikrobiologiske mål (tilfældig udvælgelse af 250 deltagerpar i hvert land)

   1. Effekt på prævalensen af ​​S. pneumoniae og Klebsiella spp i næsesvælget hos spædbørn i undersøgelsen på forskellige tidspunkter.
   2. Effekt på prævalens af E. Coli, Klebsiella spp og Pseudomonas spp fra RS indsamlet fra spædbørn på forskellige tidspunkter.
   3. Effekt på prævalens af S. aureus, GBS og GAS i oropharynx hos spædbørn på forskellige tidspunkter.
   4. Effekt på prævalensen af ​​S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp og Klebsiella i modermælken hos undersøgelseskvinderne på forskellige tidspunkter.
   5. Effekt på prævalens af S. pneumoniae og Klebsiella spp i nasopharynx hos undersøgelseskvinder en uge efter interventionen.
   6. Effekt på prævalensen af ​​S. aureus, GBS og GAS i oropharynx hos undersøgelseskvinder en uge efter interventionen.
   7. Effekt af interventionen på AZI-, oxacillin- og amoxicillinresistens blandt isolater af S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli og Pseudomonasspp på forskellige tidspunkter i opfølgningsperioden.

   (vi) Klinisk-mikrobiologisk underanalyse (undergruppe på ca. 4.000, for hvem rekto-vaginal podning før-intervention udtages under fødslen)

   en. Effekten af ​​interventionen på neonatal og moderresultater [se (i) og (iii)], når kvinder bærer S. aureus, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, GBS, GAS eller E. coli i den rekto-vaginale kanal.

   Tolerabiliteten af ​​AZI givet under fødslen vil blive overvåget for alle rekrutterede kvinder.

   Andre aspekter af undersøgelsen såsom kvalitativ forskning og sundhedsøkonomi er ikke inkluderet i protokollen for kliniske forsøg, men et resumé af målene er som følger:

   (vii) Kvalitativ forskning: a. Opfattelser og accept af gravide kvinder og studiesamfundene om at tage antibiotika under fødslen.

   (viii) Sundhedsøkonomi

   en. Omkostninger ved levering af AZI under fødsel på et sundhedscenter. b. Omkostningerne ved en nyfødt død. c. Udgifter til hospitalsbehandling. d. Disability Adjusted Life Year afværget fra at levere interventionen. DELTAGERE OG PRØVER Vi vil rekruttere 12.500 kvinder og deres nyfødte. Cirka halvdelen af ​​dette antal kvinder vil blive rekrutteret i Gambia og halvdelen i Burkina Faso. Rekrutteringen vil dog være konkurrencedygtig, og hvis et land ikke når op på antallet inden for den forventede tidsperiode, vil det andet øge rekrutteringen.

   Figur 3. Varighed af opfølgning af studiedeltagere og besøg.

   *Besøg på dag 0/1 (rekruttering på sundhedscentret og udskrivelse fra sundhedscentret) og besøg på dag 28 er det samme for alle undersøgelsens deltagere. De ekstra aktive besøg er kun for deltagere, der indgår i et af delstudierne.

   Alle undersøgelsesdeltagere vil blive fulgt i 28 dage. I denne opfølgningsperiode vil der blive udtaget prøver, hvis de er indlagt med mistanke om sepsis (mødre og nyfødte). Kliniske prøver til at udføre sepsis-arbejde vil blive indsamlet. Til nyfødte indlagt med klinisk mistanke om sepsis vil vi også indsamle nasopharyngeale podninger (NPS), orofaryngeale podninger (OPS) og rektale podninger (RS).

   For 250 deltagerpar rekrutteret i vognunderundersøgelsen. Prøver vil blive indsamlet i henhold til tabellen nedenfor.

   Tabel 3. Prøver indsamlet fra deltagerne inkluderet i vognunderundersøgelsen.

   Dag 01 Dag 6 (±2 dage) Dag 28 (±4 dage) 4 måneder (±2 uger) Moder Recto-vaginal podning X2 Nasopharyngeal podning X2 X Oropharyngeal podning X2 X Modermælk X X X Nyfødt Nasopharyngeal podning X3 X X X Oropharyngeal podning X3 podninger X3 X X X 1Prøver på dag 0 vil blive indsamlet på sundhedsfaciliteterne. 2For kvinderne vil der blive indsamlet prøver før behandling; 3 Inden for 4 timer efter fødslen.

   For spædbørn af de første 1.000 mødre, der deltager i den antropometriske delundersøgelse. Disse børn vil blive fulgt i 1 år, men der vil ikke blive indsamlet yderligere prøver. Antropometrisk information vil blive indsamlet under de yderligere besøg efter 6, 9 og 12 måneder; og oplysninger om AE vil blive indsamlet.

   CENTRE, DER ER INDRIVET I FORSØGET

   I Gambia vil vi gennemføre forsøget på Bundung Maternal and Child Health Hospital og Serrekunda Health Facility. Bundung Maternal and Child Health Hospital er stedet, hvor proof-of-concept forsøget blev udført. Hospitalet føder cirka 5.000 babyer hvert år og er beliggende på den gambiske kyst, 15 km fra MRC Gambias hovedkvarter. Gravide kvinder har normalt 2-3 svangerskabsbesøg i andet og tredje trimester, og de opbevares i sundhedscentret i cirka 6 timer efter fødslen. Serrekunda Health Facility ligger cirka 15 km fra både Bundung Maternal and Child Health Hospital og MRC Gambias hovedkvarter. Der sker cirka 2.000 leverancer om året. I Gambia er mødredødeligheden 461 dødsfald/100.000 levendefødte (4), og spædbørnsdødeligheden er over 50 dødsfald/1.000 levendefødte (5).

   I Burkina Faso vil undersøgelsen blive udført ved den kliniske forskningsenhed i Nanoro (CRUN), der ligger i landets centrale vestlige region. I 2013 blev den samlede befolkning i Nanoro Health-distriktet anslået til 158.127 mennesker. Der er 14 perifere sundhedsfaciliteter (der dækker 70 landsbyer) omkring henvisningshospitalet, alle med moderskabs- og udvidet immuniseringsprogram (EPI). Syv til 10 af disse sundhedsfaciliteter vil være en del af forsøget. Den epidemiologiske profil af sygdomme er fortsat domineret af smitsomme infektionssygdomme. Mødredødelighed er 300 dødsfald/100.000 levendefødte og spædbørnsdødelighed er 78,3 dødsfald/1.000 levendefødte. Et sundheds- og demografisk overvågningssystem (HDSS), som dækker en samlet befolkning på omkring 60.000 mennesker i 24 landsbyer (7 sundhedsfaciliteter) blev oprettet i 2009 af CRUN inden for sundhedsdistriktets opland.

   TILDELING AF DELTAGERE Randomiseringslister baseret på permuterede blokke vil blive oprettet uafhængigt for hvert land, og blisterpakninger vil blive nummereret i henhold til listen. Forsøget vil overholde Good Clinical Practices (GCP).

   RISIKO FOR FORSØGETS SIKKERHED

   1. Hyperpylorisk stenose (HPS). Azithromycin er forbundet med HPS hos spædbørn (6), selvom det er usikkert i forbindelse med azithromycinbehandlede ammende kvinder (7). Typisk viser spædbørn med HPS ingen symptomer ved fødslen, men de udvikler projektilopkastning og andre metaboliske abnormiteter i løbet af de første par uger af livet. Data genereret i vores pilotundersøgelse viste, at azithromycin når modermælken, og spor kan stadig påvises i prøver indsamlet på dag 28 (8). Der er nogle beviser for, at HPS er mindre hyppigt ved SSA (9). I vores pilotstudie udviklede ingen af ​​de 419 børn, hvis mor fik azithromycin, HPS (8). Ikke desto mindre vil nyfødte blive fulgt nøje op for tegn på HPS.
   2. Azithromycin resistens. Azithromycin anvendes ikke rutinemæssigt til klinisk behandling ved SSA og har et bredt antimikrobielt spektrum (10). Af disse grunde er det blevet brugt i adskillige vellykkede masselægemiddeladministration (MDA) kampagner, herunder trakom og yaws kontrol og eliminering (11;12), og i kliniske forsøg til forebyggelse af malaria under graviditet og præmature fødsler (13). De fleste undersøgelser har i varierende grad vist, at resistente bakterier kan udvælges efter en enkelt dosis. Ikke desto mindre, i fravær af antibiotisk tryk, forsvinder resistens på grund af den lavere kondition af resistente bakterier (14). Studier, der har brugt azithromycin til MDA, hvor tusindvis af mennesker blev behandlet på samme tid, har vist, at S.pneumoniae-resistens kun opretholdes i mere end et par måneder i samfund, hvor baseline-prævalensen af ​​resistens er høj (15). I Gambia vendte azithromycinresistens efter MDA til trakomeliminering til baseline-niveauer 6 måneder efter interventionen (16). I vores pilotstudie var S.aureus resistens høj 28 dage efter behandling, men faldt til baseline niveauer 12 måneder efter behandling (Bojang et al. i forberedelse). Da azithromycin ikke anvendes i standard klinisk behandling, ville der være lidt selektivt pres på resistente bakterier. Derudover er det interessant at bemærke, at kvinder i azithromycingruppen i vores pilotforsøg brugte andre antibiotika sjældnere end kvinder i placeboarmen (2). Dette tyder på, at interventionen kan mindske det selektive pres på de få antibiotika, der er tilgængelige for standard klinisk behandling i regionen. Resistens over for azithromycin og andre antibiotika blandt forsøgsdeltagerne vil blive vurderet i den foreslåede undersøgelse.

   BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE I vores proof-of-concept-forsøg faldt prævalensen af ​​bakteriel transport i azithromycingruppen med mere end 50 %, og der var 6 neonatale dødsfald (1,4 %) (primært endepunkt som defineret ovenfor) i placebo-armen sammenlignet med til 2 (0,4%) i azithromycin-armen (70% reduktion).

   Vi antager, at dødeligheden i placeboarmen vil være mindst 1,4 % - dette er et konservativt skøn, da nyfødte i proof-of-concept forsøget blev fulgt tæt op i løbet af den første leveuge, og dette mindskede sandsynligvis risikoen for død. Forudsat at interventionen reducerer neonatal dødelighed med 40 %, ville vi have brug for 5.800 kvinder pr. arm for at vise en signifikant forskel ved 80 % power og 5 % signifikansniveau. Og hvis der tages højde for et tab på 8 % til opfølgning, skal vi rekruttere i alt 12.500 kvinder.

   Op til to tredjedele af disse kvinder vil blive rekrutteret i Gambia, og resten vil blive rekrutteret i Burkina Faso, afhængigt af rekrutteringstempoet i begge lande. Mødre- og spædbørnsdødeligheden i disse to lande er ens. Prøvestørrelsen ville også give en rimelig styrke til de sekundære endepunkter af maternel og neonatal infektion, hospitalsindlæggelse og antibiotikabrug, da deres forekomst er højere end neonatal død.

   Da vi under forsøget har observeret en dødelighed på ca. halvdelen af ​​den forventede, har vi ændret endepunktet til et sammensat endepunkt for dødelighed eller sepsis. Denne sammensatte endepunktsprævalens er cirka 2,1 % af den samlede stikprøvestørrelse. Forudsat at interventionen reducerer endepunktet med 28 %, giver 12.000 deltagere os 80 % kraft på et 5 % signifikansniveau til at opdage forskelle efter undersøgelsesarm.