Administración previa al parto de azitromicina para prevenir la sepsis y la muerte neonatal (PregnAnZI-2)

otros elementos de datos, como criterios de elegibilidad o medidas de resultado. (Límite: 32.000 caracteres) Título del proyecto: Administración previa al parto de azitromicina para prevenir la sepsis y la muerte neonatal: un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de fase III Acrónimo: PregnAnZI-2

LISTA DE INVESTIGADORES

Investigador Jefe:

Dra. Anna Roca, PhD Unidad MRC Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, África Occidental aroca@mrc.gm

Co-investigadores:

Prof Umberto D'Alessandro Director - Unidad MRC Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, África Occidental udalessandro@mrc.gm

Dr. Christian Bottomley PhD Estadístico experimental Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres Londres Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr. Halidou Tinto PhD Sitio PI Burkina Faso Unidad de Investigación Clínica de Nanoro Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Coordinadores de ensayos clínicos:

Dr. Bully Camara MD MRC Unit Gambia PO Box 273 Banjul Gambia, África Occidental +2204495917

Dr. Marc Tahita Unidad de Investigación Clínica de Nanoro Burkina Faso ANTECEDENTES Y FUNDAMENTOS La sepsis neonatal y materna son los principales contribuyentes a la alta carga de mortalidad en el África subsahariana (SSA). Las infecciones bacterianas son las principales causas de muerte neonatal y representan 1 de cada 3 muertes en este grupo de edad (1).

La sepsis neonatal es la consecuencia de una infección bacteriana durante los primeros años de vida. Los recién nacidos pueden infectarse durante el trabajo de parto (a través del canal de parto) o durante los primeros días/semanas de vida, cuando pueden infectarse por el estrecho contacto físico con la madre, si esta última es portadora de bacterias (es decir, en el tracto nasofaríngeo), una ocurrencia común en entornos de recursos limitados, particularmente en SSA. Streptococcus pneumoniae y Streptococcus del grupo A son importantes en el período neonatal tardío (a partir de la segunda semana de vida), mientras que Streptococcus del grupo B (GBS), Staphylococcus aureus y Escherichia coli ocurren con frecuencia tanto en el período neonatal temprano como tardío (2).

AZI es un macrólido de azalide semisintético que está estructuralmente relacionado con la eritromicina pero tiene un espectro más amplio de actividad antibacteriana, una mejor penetración en los tejidos y un perfil farmacocinético más favorable (3). La azitromicina es un antibiótico oral barato, de amplio espectro, que es seguro de usar en madres y recién nacidos, no requiere condiciones especiales de almacenamiento y puede administrarse en el nivel de atención más periférico.

Entre 2013 y 2015, llevamos a cabo como primera prueba de concepto, un ensayo aleatorizado doble ciego sobre el efecto de 2 g de AZI administrados a mujeres gambianas en trabajo de parto sobre el estado de portador bacteriano materno y neonatal (4). El punto final primario fue el estado de portador bacteriano en el día 6 en el recién nacido (es decir, S.aureus, GBS o S.pneumoniae). La justificación del estudio fue que esta intervención disminuiría la portación bacteriana de las bacterias del estudio tanto en la madre como en el recién nacido y, en consecuencia, el riesgo de enfermedad bacteriana invasiva o sepsis. Encontramos que la intervención redujo sustancialmente la prevalencia de portación de cada una de estas tres bacterias, tanto en el recién nacido como en la madre, durante todo el período neonatal/puerperal (4).

Figura 1. Prevalencia de portación bacteriana nasofaríngea durante el período neonatal.

(a) Recién nacido (b) Madre1

1 Hisopado nasofaríngeo materno en el día 0: recogido antes de la intervención.

Nuestro estudio también mostró que las mujeres del grupo AZI tenían una menor prevalencia de la bacteria del estudio en la leche materna durante todo el período neonatal (día 6: 9,6% vs 21,9%, RR=0,44, p<0,001) y en el tracto vaginal (8-10 días: 13,2% vs 24,2% RR=0,55 - p<0,001).

Aunque el estudio no fue diseñado para evaluar criterios de valoración clínicos, la prevalencia de estos criterios de valoración disminuyó significativamente en el grupo AZI (5). El uso de antibióticos y la ocurrencia de fiebre, mastitis e infecciones puerperales fueron significativamente menores en el grupo AZI (Tabla 1). Los recién nacidos en el grupo de intervención tuvieron menos infecciones (infecciones de piel, infecciones umbilicales, infecciones de oído, conjuntivitis o sepsis leve) durante el período neonatal (Tabla 2). También hubo menos muertes neonatales por infecciones graves en el grupo AZI (0,4 % frente a 1,4 % sin incluir a los recién nacidos con malformaciones congénitas graves).

Tabla 1. Criterios de valoración clínicos y uso de antibióticos de las mujeres del estudio durante el período puerperal.

MATERNO Azitromicina (N=414) Placebo (N=415) RR(IC 95 %) valor p Infecciones maternas n(%) n(%) Mastitis 6(1,4) 21(5,1) 0.29(0.12,0.70) 0,005 Sepsis puerperal 4(1,0) 5(1,2) 0,80(0,22,2,97) 1 Infecciones relacionadas 3(0,7) 9(2,2) 0,33(0,09,1,23) 0,143 Otros 2(0,5) 5(1,2) 0,40(0,08,2,06) 0,451 Cualquiera de los anteriores 17(4,1) 38(9.2) 0.45(0.26,0.78) 0,005 Fiebre 8(1,9) 24(5,8) 0,33 (0,15, 0,74) 0,006 Uso de antibiótico (para atención clínica) 25(6,0) 42 (10,1) 0,58 (0,36, 0,94) 0,031 Tabla 2. Puntos finales clínicos y uso de antibióticos de los niños del estudio durante el período neonatal.

NEONATOS Azitromicina (N=419) Placebo (N=424) RR(95%C) valor p Infecciones neonatales n(%) n(%) Infección cutánea 13(3,1) 27(6.4) 0,49 (0,25, 0,93) 0,034 Infección umbilical 1(0,2) 4(0,9) 0,25(0,03,2,25) 0,374 Conjuntivitis 37(8,8) 45(10.6) 0,83 (0,55, 1,26) 0,417 Otitis 3(0,7) 5(1,2) 0,61(0,15,2,52) 0,725 Infección bucal 12(2,9) 13(3.1) 0,93(0,43,2,02) 1 Sepsis 18(4,3) 15(3.5) 1,21 (0,62, 2,38) 0,598 Meningitis 0(0,0) 1(0,2) NA 1 Neumonía 3(0,7) 4(0,9) 0,76(0,17,3,37) 1 Cualquiera de las anteriores 76(18,1) 101 (23,8) 0,76 (0,58, 0,99) 0,052 Fiebre 54(12,9) 43(10.1) 1,27 (0,87, 1,85) 0,235 Uso de algún antibiótico (para atención clínica) 43(10,1) 42(10.0) 0.99(0.66,1.5) 1 El momento en que ocurrieron los criterios de valoración durante el período de seguimiento se resumen en la Figura 2 a continuación.

Figura 2. Proporción de madres y recién nacidos infectados en diferentes momentos del seguimiento.

Valores de p de la prueba de rango logarítmico (madres p=0,001, recién nacidos p=0,04) AZI fue seguro tanto para las madres como para los recién nacidos. No se observó estenosis hipertrófica de píloro (HPS) en ninguno de los niños del estudio durante el período de seguimiento de 2 meses (4).

La azitromicina es un antibiótico oral barato, de amplio espectro, que es seguro de usar en madres y recién nacidos, no requiere condiciones especiales de almacenamiento y puede administrarse en el nivel de atención más periférico.

En el ensayo presentado aquí, queremos evaluar el impacto del uso de AZI durante el trabajo de parto sobre la mortalidad neonatal, así como sobre la sepsis materna y neonatal y el crecimiento infantil. Si tiene éxito, esta sencilla intervención podría implementarse fácilmente a través del sistema de salud en el nivel de atención más periférico. Tiene el potencial de lograr una amplia cobertura en África Subsahariana, donde se necesitan con urgencia intervenciones de bajo costo destinadas a reducir la mortalidad neonatal. Además, la intervención debe proteger concomitantemente a las mujeres y los recién nacidos. También se controlará la resistencia a la azitromicina, ya que el ensayo anterior mostró altas tasas de resistencia a AZI para S. aureus. Sin embargo, AZI no se usa ampliamente en SSA para el tratamiento clínico y, por lo tanto, cualquier resistencia a corto plazo que surja de la intervención tendría poco impacto en la atención clínica.

Referencias

1. Lawn JE, Cousens S, Zupan J et al. (2005) 4 millones de muertes neonatales: ¿Cuándo? ¿Dónde? ¿Por qué? Lanceta 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009) Bacteriemia adquirida en la comunidad entre niños ingresados ​​en un hospital rural en Mozambique. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) Azitromicina más cloroquina: terapia combinada para la protección contra la malaria y las infecciones de transmisión sexual en el embarazo. Opinión de expertos sobre el fármaco Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A, Oluwalana C, Bojang A et al (2016). La azitromicina oral administrada durante el trabajo de parto disminuye el transporte bacteriano en la madre y su descendencia: un ensayo aleatorio doble ciego. Clin Microbiol Infect. junio; 22 (6): 565.

5. Oluwalana C, Camara B, Bottomley C, et al (2017). La azitromicina en el trabajo de parto reduce las infecciones clínicas en madres y recién nacidos: un ensayo doble ciego. Pediatría; 139(2).

   DISEÑO DE PRUEBAS

   Este es un ensayo aleatorizado de fase III, doble ciego, controlado con placebo, en varios países, en el que 12 500 mujeres en trabajo de parto serán aleatorizadas para recibir una dosis única de 2 g de azitromicina oral o placebo (proporción 1:1). Las mujeres embarazadas (edad ≥16 años) serán identificadas durante las visitas clínicas prenatales en varios establecimientos de salud en Gambia y Burkina Faso; y se le pedirá que proporcione su consentimiento informado por escrito. El reclutamiento se realizará cuando estas mujeres acudan a los centros de salud del estudio en trabajo de parto.

   CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Las mujeres embarazadas (edad ≥16 años) serán identificadas durante las visitas a la clínica prenatal y se les pedirá que proporcionen su consentimiento informado por escrito. Durante el trabajo de parto, serán evaluadas y reclutadas a menos que tengan alguno de los siguientes criterios de exclusión: cesárea programada, hemorragia anteparto, alergia conocida a los macrólidos, muerte intrauterina confirmada o malformación congénita grave conocida. El número de aleatorización solo se asignará después de la selección.

   OBJETIVOS DEL ENSAYO

   El objetivo principal del estudio es evaluar el efecto de una dosis oral de AZI (2 g) administrada a mujeres en trabajo de parto sobre la sepsis neonatal y la mortalidad (desde el nacimiento hasta los 28 días). Muertes debidas a asfixia grave al nacer (puntuación de Apgar <3 al minuto); Se excluirán malformaciones congénitas severas y muy bajo peso al nacer (MBPN) (<1.5Kg). Nota: Aquellas muertes excluidas del objetivo principal se consideran en algunos de los objetivos secundarios a continuación.

   Los objetivos secundarios del ensayo incluyen el efecto de la intervención en otros criterios de valoración clínicos (tanto para recién nacidos como para madres) y en criterios de valoración microbiológicos (prevalencia de portación y resistencia de diferentes patógenos bacterianos):

   (i) Neonatos

   a. Eficacia en la sepsis neonatal clínica b. Eficacia en muertes neonatales, excluyendo aquellas debidas a asfixia severa al nacer, malformaciones congénitas severas o MBPN c. Eficacia en asfixia severa al nacer y muertes asociadas d. Eficacia en sepsis neonatal confirmada por cultivo e. Eficacia sobre cualquier causa-hospitalización durante el período de seguimiento (durante los primeros 28 días) f. Eficacia en sepsis y todas las causas de mortalidad entre MBPN g. Eficacia en la infección de la piel h. Eficacia sobre la conjuntivitis bacteriana i. Eficacia en infecciones del cordón umbilical j. Eficacia en la malaria clínica k. Eficacia en el uso de antibióticos durante el período neonatal

   (ii) Infantes (Niños de las primeras 1,000 madres reclutadas por país con seguimiento de hasta 1 año)

   1. Eficacia en todas las causas-mortalidad
   2. Eficacia sobre la desnutrición: talla para la edad (HAZ), peso para la edad (WAZ), peso para la talla (WHZ), índice de masa corporal para la edad, perímetro cefálico para la edad y MUAC para la edad (28 días; 6 y 12 meses)

   (iii) Madres (hasta 28 días) a. Eficacia en la sepsis posparto b. Eficacia en mastitis posparto c. Eficacia sobre la malaria posparto d. Eficacia en la fiebre posparto e. Eficacia en el uso de antibióticos posparto f. Eficacia en todas las hospitalizaciones posparto g. Eficacia sobre toda la mortalidad posparto (iv) Objetivos microbiológicos (para recién nacidos hospitalizados)

   1. Eficacia sobre la prevalencia de S. pneumoniae y Klebsiella spp en la nasofaringe
   2. Eficacia sobre la prevalencia de E.coli y Pseudomonas spp en hisopos rectales (RS)
   3. Eficacia sobre la prevalencia de S. aureus, GBS, GAS en los hisopos orofaríngeos

   (v) Objetivos microbiológicos (selección aleatoria de 250 pares de participantes en cada país)

   1. Eficacia sobre la prevalencia de S. pneumoniae y Klebsiella spp en la nasofaringe de los bebés del estudio en diferentes momentos.
   2. Eficacia sobre la prevalencia de E. Coli, Klebsiella spp y Pseudomonas spp de RS recolectadas de lactantes en diferentes momentos.
   3. Eficacia sobre la prevalencia de S. aureus, GBS y GAS en la orofaringe de los bebés en diferentes momentos.
   4. Eficacia sobre la prevalencia de S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp y Klebsiella en la leche materna de las mujeres del estudio en diferentes momentos.
   5. Eficacia sobre la prevalencia de S. pneumoniae y Klebsiella spp en la nasofaringe de las mujeres del estudio una semana después de la intervención.
   6. Eficacia sobre la prevalencia de S. aureus, GBS y GAS en la orofaringe de las mujeres del estudio una semana después de la intervención.
   7. Efecto de la intervención sobre la resistencia a AZI, oxacilina y amoxicilina entre aislamientos de S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli y Pseudomonasspp en diferentes momentos durante el período de seguimiento.

   (vi) Subanálisis clínico-microbiológico (subgrupo de aproximadamente 4.000 para quienes se recolecta un frotis recto-vaginal previo a la intervención durante el trabajo de parto)

   a. Eficacia de la intervención en los resultados neonatales y maternos [ver (i) y (iii)] cuando las mujeres son portadoras de S. aureus, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, GBS, GAS o E. coli en el tracto rectovaginal.

   Se controlará la tolerabilidad de AZI administrado durante el trabajo de parto para todas las mujeres reclutadas.

   Otros aspectos del estudio, como la investigación cualitativa y la economía de la salud, no están incluidos en el protocolo del ensayo clínico, pero un resumen de los objetivos es el siguiente:

   (vii) Investigación cualitativa: a. Percepciones y aceptabilidad de las mujeres embarazadas y las comunidades de estudio sobre la toma de antibióticos durante el trabajo de parto.

   (viii) Economía de la salud

   a. Costos de entregar AZI durante el trabajo de parto en un establecimiento de salud. b. Costo de la muerte de un recién nacido. C. Costos del tratamiento de hospitalización. d. Años de vida ajustados por discapacidad en los que no se realizó la intervención. PARTICIPANTES Y MUESTRAS Reclutaremos 12.500 mujeres y sus recién nacidos. Aproximadamente la mitad de este número de mujeres será reclutada en Gambia y la otra mitad en Burkina Faso. Sin embargo, el reclutamiento será competitivo y si un país no alcanza los números dentro del período de tiempo esperado, el otro aumentará los reclutamientos.

   Figura 3. Duración del seguimiento de los participantes del estudio y visitas.

   *La visita del día 0/1 (reclutamiento en el centro de salud y alta del centro de salud) y la visita del día 28 son iguales para todos los participantes del estudio. Las visitas activas adicionales son solo para los participantes incluidos en uno de los subestudios.

   Todos los participantes del estudio serán seguidos durante 28 días. Durante este periodo de seguimiento se recogerán muestras si están hospitalizados con sospecha de sepsis (madres y recién nacidos). Se recolectarán muestras clínicas para realizar estudios de sepsis. Para los recién nacidos hospitalizados con sospecha clínica de sepsis, también recogeremos hisopos nasofaríngeos (NPS), hisopos orofaríngeos (OPS) y hisopos rectales (RS).

   Para 250 parejas de participantes reclutadas en el subestudio del carro. Las muestras se recogerán de acuerdo con la siguiente tabla.

   Tabla 3. Muestras recolectadas de los participantes incluidos en el subestudio de transporte.

   Día 01 Día 6 (±2 días) Día 28 (±4 días) 4 Meses (±2 semanas) Madre Recto-Vaginal hisopado X2 Hisopado nasofaríngeo X2 X Hisopado orofaríngeo X2 X Leche materna X X X Recién nacido Hisopado nasofaríngeo X3 X X X Hisopado orofaríngeo X3 X X X Rectal hisopos X3 X X X 1Las muestras del día 0 se recogerán en los establecimientos de salud. 2Para las mujeres, se tomarán muestras antes del tratamiento; 3Dentro de las 4 horas posteriores al nacimiento.

   Para los lactantes de las primeras 1.000 madres que participan en el subestudio antropométrico. Estos niños serán seguidos durante 1 año, pero no se recolectarán muestras adicionales. La información antropométrica se recolectará durante las visitas adicionales a los 6, 9 y 12 meses; y se recopilará información de AE.

   CENTROS IMPLICADOS EN EL ENSAYO

   En Gambia, llevaremos a cabo el ensayo en el Hospital de Salud Materno Infantil de Bundung y en el Centro de Salud de Serrekunda. Bundung Maternal and Child Health Hospital es donde se realizó el ensayo de prueba de concepto. El hospital atiende aproximadamente a 5000 bebés cada año y está ubicado en la costa de Gambia, a 15 km de la sede de MRC Gambia. Las mujeres embarazadas suelen tener 2-3 visitas prenatales durante el segundo y tercer trimestre y se mantienen en el centro de salud durante aproximadamente 6 horas después del parto. El Centro de Salud de Serrekunda está ubicado aproximadamente a 15 km del Hospital de Salud Materno Infantil de Bundung y de la sede de MRC Gambia. Aproximadamente, se realizan 2.000 partos al año. En Gambia, la tasa de mortalidad materna es de 461 muertes/100 000 nacidos vivos (4) y la tasa de mortalidad infantil supera las 50 muertes/1000 nacidos vivos (5).

   En Burkina Faso, el estudio se llevará a cabo en la Unidad de Investigación Clínica de Nanoro (CRUN), ubicada en la región rural del centro oeste del país. En 2013, la población total del Distrito de Salud de Nanoro se estimó en 158.127 personas. Hay 14 establecimientos de salud periféricos (que cubren 70 aldeas) alrededor del hospital de referencia, todos con servicios de maternidad y programa ampliado de inmunizaciones (PAI). De siete a diez de estos establecimientos de salud formarán parte del ensayo. El perfil epidemiológico de las enfermedades sigue estando dominado por las enfermedades infecciosas transmisibles. La tasa de mortalidad materna es de 300 muertes/100.000 nacidos vivos y la tasa de mortalidad infantil es de 78,3 muertes/1.000 nacidos vivos. Un Sistema de Vigilancia Demográfica y de Salud (HDSS), que cubre una población total de unas 60.000 personas en 24 aldeas (7 establecimientos de salud), fue establecido en 2009 por el CRUN dentro del área de influencia del distrito de Salud.

   ASIGNACIÓN DE PARTICIPANTES Se crearán listas de aleatorización basadas en bloques permutados de forma independiente para cada país, y los blisters se numerarán de acuerdo con la lista. El ensayo cumplirá con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC).

   RIESGO PARA LA SEGURIDAD DEL ENSAYO

   1. Estenosis hiperpilórica (EHP). La azitromicina está asociada con HPS en lactantes (6), aunque es incierto en el contexto de mujeres lactantes tratadas con azitromicina (7). Por lo general, los bebés con HPS no muestran ningún síntoma al nacer, pero desarrollan vómitos en proyectil y otras anomalías metabólicas durante las primeras semanas de vida. Los datos generados en nuestro estudio piloto mostraron que la azitromicina llega a la leche materna y aún se pueden detectar trazas en las muestras recolectadas el día 28 (8). Existe alguna evidencia de que HPS es menos frecuente en SSA (9). En nuestro estudio piloto, ninguno de los 419 niños cuyas madres recibieron azitromicina desarrollaron HPS (8). No obstante, se hará un seguimiento cuidadoso de los recién nacidos para detectar signos de HPS.
   2. Resistencia a la azitromicina. La azitromicina no se usa de forma rutinaria para la atención clínica en SSA y tiene un amplio espectro antimicrobiano (10). Por estas razones, se ha utilizado en varias campañas exitosas de administración masiva de medicamentos (MDA), incluido el control y la eliminación del tracoma y el pian (11;12), y en ensayos clínicos para la prevención de la malaria en el embarazo y los partos prematuros (13). La mayoría de los estudios han demostrado en diversos grados que las bacterias resistentes se pueden seleccionar después de una sola dosis. Sin embargo, en ausencia de presión antibiótica, la resistencia desaparece debido a la menor aptitud de las bacterias resistentes (14). Los estudios que han usado azitromicina para MDA, en los que miles de personas fueron tratadas al mismo tiempo, han demostrado que la resistencia de S.pneumoniae solo se mantiene durante más de unos pocos meses en comunidades donde la prevalencia inicial de resistencia es alta (15). En Gambia, la resistencia a la azitromicina después de la AMM para la eliminación del tracoma volvió a los niveles iniciales 6 meses después de la intervención (16). En nuestro estudio piloto, la resistencia de S. aureus fue alta 28 días después del tratamiento, pero disminuyó a los niveles iniciales 12 meses después del tratamiento (Bojang et al en preparación). Como la azitromicina no se usa en la atención clínica estándar, habría poca presión selectiva sobre las bacterias resistentes. Además, es interesante notar que en nuestro ensayo piloto, las mujeres del grupo de azitromicina usaron otros antibióticos con menos frecuencia que las mujeres del grupo de placebo (2). Esto sugiere que la intervención podría disminuir la presión selectiva sobre los pocos antibióticos disponibles para la atención clínica estándar en la región. En el estudio propuesto se evaluará la resistencia a la azitromicina y otros antibióticos entre los participantes del ensayo.

   CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA En nuestro ensayo de prueba de concepto, la prevalencia de portadores bacterianos en el grupo de azitromicina disminuyó en más del 50 %, y hubo 6 muertes neonatales (1,4 %) (variable principal como se definió anteriormente) en el brazo de placebo en comparación a 2 (0,4%) en el brazo de azitromicina (70% de reducción).

   Suponemos que la mortalidad en el grupo de placebo será al menos del 1,4%; esta es una estimación conservadora ya que en el ensayo de prueba de concepto, los recién nacidos fueron seguidos de cerca durante la primera semana de vida y esto probablemente disminuyó el riesgo de muerte. Suponiendo que la intervención reduzca la mortalidad neonatal en un 40 %, necesitaríamos 5800 mujeres por brazo para mostrar una diferencia significativa con una potencia del 80 % y un nivel de significancia del 5 %. Y teniendo en cuenta una pérdida del 8 % durante el seguimiento, necesitaríamos reclutar un total de 12 500 mujeres.

   Hasta dos tercios de estas mujeres serán reclutadas en Gambia y el resto en Burkina Faso, dependiendo del ritmo de reclutamiento en ambos países. Las tasas de mortalidad materna e infantil en estos dos países son similares. El tamaño de la muestra también proporcionaría un poder razonable para los criterios de valoración secundarios de infección materna y neonatal, hospitalización y uso de antibióticos, ya que su ocurrencia es mayor que la muerte neonatal.

   Como durante el ensayo hemos observado una mortalidad de aproximadamente la mitad de lo esperado, hemos modificado el punto final a un punto final compuesto de mortalidad o sepsis. Esta prevalencia de punto final compuesto es aproximadamente el 2,1% del tamaño total de la muestra. Suponiendo que la intervención reduce el criterio de valoración en un 28 %, 12 000 participantes nos da un poder del 80 % a un nivel de significancia del 5 % para detectar diferencias por brazo de estudio.