Pre-delivery toediening van azithromycine om neonatale sepsis en overlijden te voorkomen (PregnAnZI-2)

andere gegevenselementen, zoals subsidiabiliteitscriteria of resultaatmetingen. (Limiet: 32.000 tekens) Projecttitel: Pre-delivery administration of azithromycin to prevent neonatale sepsis en overlijden: een fase III dubbelblinde gerandomiseerde klinische studie Acroniem: PregnAnZI-2

LIJST VAN ONDERZOEKERS

Hoofdonderzoeker:

Dr. Anna Roca, PhD MRC Unit Gambia Postbus 273 Banjul Gambia, West-Afrika aroca@mrc.gm

Mede-onderzoekers:

Prof Umberto D'Alessandro Directeur - MRC Unit Gambia Postbus 273 Banjul Gambia, West-Afrika udalessandro@mrc.gm

Dr. Christian Bottomley PhD Trial Statisticus London School of Hygiene and Tropical Medicine London Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr. Halidou Tinto PhD Site PI Burkina Faso Clinical Research Unit van Nanoro Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Klinische proefcoördinatoren:

Dr. Bully Camara MD MRC Unit Gambia Postbus 273 Banjul Gambia, West-Afrika +2204495917

Dr. Marc Tahita Clinical Research Unit van Nanoro Burkina Faso ACHTERGROND EN RATIONALE Neonatale en maternale sepsis dragen in belangrijke mate bij aan de hoge sterftelast in Sub-Sahara Afrika (SSA). Bacteriële infecties zijn de belangrijkste doodsoorzaken bij pasgeborenen en vertegenwoordigen 1 op de 3 sterfgevallen in deze leeftijdsgroep (1).

Neonatale sepsis is het gevolg van bacteriële infectie tijdens het vroege leven. Pasgeborenen kunnen besmet raken tijdens de bevalling (via het geboortekanaal) of tijdens de eerste dagen/weken van hun leven, wanneer ze besmet kunnen raken door nauw lichamelijk contact met de moeder, als deze bacteriën bij zich draagt ​​(d.w.z. in het nasofaryngeale kanaal), een veel voorkomend verschijnsel in omgevingen met beperkte middelen, met name in SSA. Streptococcus pneumoniae en groep A Streptococcus zijn belangrijk in de late neonatale periode (vanaf de tweede levensweek), terwijl groep B Streptococcus (GBS), Staphylococcus aureus en Escherichia coli vaak voorkomen in zowel de vroege als late neonatale periode (2).

AZI is een semisynthetisch azalidemacrolide dat structureel verwant is aan erytromycine, maar een breder spectrum van antibacteriële activiteit, verbeterde weefselpenetratie en een gunstiger farmacokinetisch profiel heeft (3). Azitromycine is een goedkoop oraal antibioticum met een breed spectrum dat veilig kan worden gebruikt bij moeders en pasgeborenen, waarvoor geen speciale bewaarcondities nodig zijn en dat op het meest perifere niveau van zorg kan worden toegediend.

Tussen 2013 en 2015 voerden we als eerste proof-of-concept een dubbelblinde, gerandomiseerde studie uit naar het effect van 2 g AZI toegediend aan Gambiaanse vrouwen tijdens de bevalling op dragerschap van bacteriën bij moeders en pasgeborenen (4). Het primaire eindpunt was bacterieel dragerschap op dag 6 bij de pasgeborene (d.w.z. S.aureus, GBS of S.pneumoniae). De grondgedachte voor de studie was dat deze interventie het bacteriële dragerschap van de studiebacteriën zowel bij de moeder als bij de pasgeborene zou verminderen en bijgevolg het risico op invasieve bacteriële ziekte of sepsis. We ontdekten dat de interventie de prevalentie van dragerschap van elk van deze drie bacteriën aanzienlijk verminderde, zowel bij de pasgeborene als bij de moeder, gedurende de gehele neonatale/puerperale periode (4).

Figuur 1. Prevalentie van nasofaryngeaal dragerschap van bacteriën tijdens de neonatale periode.

(a) Pasgeborene (b) Moeder1

1 nasofaryngeaal uitstrijkje van de moeder op dag 0: afgenomen voordat de interventie werd gegeven.

Onze studie toonde ook aan dat vrouwen in de AZI-groep een lagere prevalentie van de studiebacteriën hadden in de moedermelk gedurende de gehele neonatale periode (dag 6: 9,6% vs 21,9%, RR=0,44, p<0,001) en in het vaginale kanaal (8-10 dagen: 13,2% versus 24,2% RR=0,55 - p<0,001).

Hoewel de studie niet was opgezet om klinische eindpunten te evalueren, nam de prevalentie van deze eindpunten significant af in de AZI-groep (5). Het gebruik van antibiotica en het optreden van koorts, mastitis en kraamvrouweninfecties waren significant lager in de AZI-groep (tabel 1). Pasgeborenen in de interventiegroep hadden tijdens de neonatale periode minder infecties (huidinfecties, navelstrenginfecties, oorontstekingen, conjunctivitis of milde sepsis) (tabel 2). Er waren ook minder neonatale sterfgevallen als gevolg van ernstige infecties in de AZI-groep (0,4% versus 1,4% exclusief neonaten met ernstige aangeboren afwijkingen).

Tafel 1. Klinische eindpunten en antibioticagebruik van studievrouwen tijdens de puerperale periode.

MOEDER Azitromycine (N=414) Placebo (N=415) RR(95% BI) p-waarde Maternale infecties n(%) n(%) Mastitis 6(1,4) 21(5,1) 0,29(0,12,0,70) 0,005 Puerperale sepsis 4(1,0) 5(1,2) 0,80(0,22,2,97) 1 Verwante infecties 3(0,7) 9(2,2) 0,33(0,09,1,23) 0,143 Overige 2(0,5) 5(1,2) 0,40(0,08,2,06) 0,451 Elk van bovenstaande 17(4,1) 38(9,2) 0,45(0,26,0,78) 0,005 Koorts 8 (1,9) 24 (5,8) 0,33(0,15,0,74) 0,006 Antibioticumgebruik (voor klinische zorg) 25(6,0) 42 (10.1) 0,58(0,36,0,94) 0,031 Tabel 2. Klinische eindpunten en antibioticagebruik van studiekinderen tijdens de neonatale periode.

NEONATE Azitromycine (N=419) Placebo (N=424) RR(95%C) p-waarde Neonatale infecties n(%) n(%) Huidinfectie 13(3,1) 27(6.4) 0,49(0,25,0,93) 0,034 Navelstrenginfectie 1(0,2) 4(0,9) 0,25(0,03,2,25) 0,374 bindvliesontsteking 37 (8,8) 45(10.6) 0,83 (0,55,1,26) 0,417 Otitis 3(0,7) 5(1,2) 0,61(0,15,2,52) 0,725 Orale infectie 12(2,9) 13(3.1) 0,93 (0,43; 2,02) 1 sepsis 18 (4,3) 15(3.5) 1,21 (0,62,2,38) 0,598 Meningitis 0(0,0) 1(0,2) N.v.t. 1 Longontsteking 3(0,7) 4(0,9) 0,76(0,17,3,37) 1 Een van bovenstaande 76(18,1) 101(23,8) 0,76 (0,58,0,99) 0,052 Koorts 54 (12,9) 43(10.1) 1.27(0.87,1.85) 0,235 Gebruik van een antibioticum (voor klinische zorg) 43(10,1) 42(10.0) 0,99 (0,66; 1,5) 1 Het tijdstip waarop de eindpunten optraden tijdens de follow-upperiode zijn samengevat in figuur 2 hieronder.

Figuur 2. Percentage moeders en pasgeborenen besmet op verschillende momenten tijdens de follow-up.

p-waarden van de log-rank test (moeders p=0,001, pasgeborenen p=0,04) AZI was veilig voor zowel de moeders als de pasgeborenen. Hypertrofische pylorusstenose (HPS) werd bij geen van de kinderen van het onderzoek waargenomen tijdens de follow-upperiode van 2 maanden (4).

Azitromycine is een goedkoop oraal antibioticum met een breed spectrum dat veilig kan worden gebruikt bij moeders en pasgeborenen, waarvoor geen speciale bewaarcondities nodig zijn en dat op het meest perifere niveau van zorg kan worden toegediend.

In de hier gepresenteerde proef willen we de impact beoordelen van het gebruik van AZI tijdens de bevalling op neonatale sterfte, sepsis bij moeders en pasgeborenen en de groei van baby's. Indien succesvol, zou deze eenvoudige interventie gemakkelijk kunnen worden geïmplementeerd via het gezondheidssysteem op het meest perifere zorgniveau. Het heeft het potentieel om een ​​brede dekking te bereiken in SSA waar goedkope interventies gericht op het verminderen van neonatale sterfte dringend nodig zijn. Bovendien moet de ingreep tegelijkertijd vrouwen en pasgeborenen beschermen. Azitromycine-resistentie zal ook worden gecontroleerd, aangezien de vorige studie hoge percentages AZI-resistentie voor S. aureus liet zien. AZI wordt echter niet veel gebruikt in SSA voor klinische behandeling en daarom zou eventuele resistentie op korte termijn als gevolg van de interventie weinig invloed hebben op de klinische zorg.

Referenties

1. Gazon JE, Cousens S, Zupan J et al. (2005) 4 miljoen neonatale sterfgevallen: wanneer? Waar? Waarom? Lancet 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009) Door de gemeenschap verworven bacteriëmie bij kinderen die zijn opgenomen in een landelijk ziekenhuis in Mozambique. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) Azithromycin plus chloroquine: combinatietherapie voor bescherming tegen malaria en seksueel overdraagbare aandoeningen tijdens de zwangerschap. Expert Opin Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A, Oluwalana C, Bojang A et al (2016). Orale azithromycine die tijdens de bevalling wordt gegeven, vermindert het dragerschap van bacteriën bij de moeder en hun nakomelingen: een dubbelblinde gerandomiseerde studie. Clin Microbiol Infecteren. juni;22(6):565.

5. Oluwalana C, Camara B, Bottomley C, et al (2017). Azithromycine tijdens de bevalling verlaagt klinische infecties bij moeders en pasgeborenen: een dubbelblinde studie. Kindergeneeskunde; 139(2).

   PROEF ONTWERP

   Dit is een fase III, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek in meerdere landen waarin 12.500 vrouwen tijdens de bevalling gerandomiseerd zullen worden om ofwel een enkele dosis van 2 g oraal azithromycine ofwel een placebo (verhouding 1:1) te krijgen. Zwangere vrouwen (leeftijd ≥16 jaar) zullen worden geïdentificeerd tijdens bezoeken aan prenatale klinieken in verschillende gezondheidscentra in Gambia en Burkina Faso; en zal worden gevraagd om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Werving vindt plaats wanneer deze vrouwen tijdens de bevalling naar de gezondheidsfaciliteiten van de studie gaan.

   INSLUITINGS- EN UITSLUITINGSCRITERIA Zwangere vrouwen (leeftijd ≥16 jaar) zullen worden geïdentificeerd tijdens bezoeken aan de prenatale kliniek en worden gevraagd om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Tijdens de bevalling worden ze gescreend en gerekruteerd, tenzij ze een van de volgende uitsluitingscriteria hebben: geplande keizersnede, antepartumbloeding, bekende allergie voor macroliden, bevestigde intra-uteriene dood of een bekende ernstige aangeboren misvorming. Het randomisatienummer wordt pas na de screening toegekend.

   PROEF DOELSTELLINGEN

   Het primaire doel van de studie is om het effect te beoordelen van één orale dosis AZI (2 g) gegeven aan vrouwen tijdens de bevalling op neonatale sepsis en mortaliteit (vanaf de geboorte tot 28 dagen). Sterfgevallen als gevolg van ernstige verstikking bij de geboorte (Apgar-score <3 na 1 min); ernstige aangeboren misvormingen en zeer laag geboortegewicht (VLBW) (<1,5 kg) worden uitgesloten. Opmerking: de sterfgevallen die zijn uitgesloten van het primaire doel, worden in sommige van de onderstaande secundaire doelen in aanmerking genomen.

   Secundaire doelstellingen van de studie omvatten het effect van de interventie op andere klinische eindpunten (voor zowel pasgeborenen als moeders) en op microbiologische eindpunten (prevalentie van dragerschap en resistentie van verschillende bacteriële pathogenen):

   (i) Pasgeborenen

   A. Werkzaamheid bij klinische neonatale sepsis b. Werkzaamheid bij neonatale sterfte, met uitzondering van sterfgevallen als gevolg van ernstige verstikking bij de geboorte, ernstige aangeboren misvormingen of VLBW c. Werkzaamheid bij ernstige verstikking bij de geboorte en daarmee samenhangende sterfgevallen d. Werkzaamheid bij door kweek bevestigde neonatale sepsis e. Effectiviteit op alle oorzaken - ziekenhuisopname tijdens de follow-upperiode (gedurende de eerste 28 dagen) f. Werkzaamheid op sepsis en sterfte door alle oorzaken bij VLBW g. Werkzaamheid bij huidinfectie h. Werkzaamheid bij bacteriële conjunctivitis i. Werkzaamheid bij navelstrenginfecties j. Werkzaamheid bij klinische malaria k. Werkzaamheid bij het gebruik van antibiotica tijdens de neonatale periode

   (ii) Baby's (kinderen van de eerste 1.000 moeders die per land zijn gerekruteerd, gevolgd tot 1 jaar)

   1. Werkzaamheid op alle doodsoorzaken
   2. Effectiviteit op ondervoeding - Lengte-voor-leeftijd (HAZ), gewicht-voor-leeftijd (WAZ), gewicht-voor-lengte (WHZ), body mass index-voor-leeftijd, hoofdomtrek-voor-leeftijd, en MUAC voor leeftijd (28 dagen; 6 en 12 maanden)

   (iii) Moeders (tot 28 dagen) Werkzaamheid bij postpartum sepsis b. Werkzaamheid bij postpartum mastitis c. Werkzaamheid bij malaria na de bevalling d. Werkzaamheid bij postpartumkoorts e. Werkzaamheid bij het gebruik van postpartumantibiotica f. Effectiviteit bij alle ziekenhuisopnames na de bevalling g. Effectiviteit op alle post-partum mortaliteit (iv) Microbiologische doelstellingen (voor gehospitaliseerde pasgeborenen)

   1. Werkzaamheid op de prevalentie van S. pneumoniae en Klebsiella spp in de nasopharynx
   2. Werkzaamheid op de prevalentie van E.coli en Pseudomonas spp in rectale uitstrijkjes (RS)
   3. Werkzaamheid op de prevalentie van S. aureus, GBS, GAS in de orofaryngeale uitstrijkjes

   (v) Microbiologische doelstellingen (willekeurige selectie van 250 deelnemersparen in elk land)

   1. Werkzaamheid op de prevalentie van S. pneumoniae en Klebsiella spp in de nasopharynx van onderzoekszuigelingen op verschillende tijdstippen.
   2. Werkzaamheid op de prevalentie van E. coli, Klebsiella spp en Pseudomonas spp uit RS verzameld bij zuigelingen op verschillende tijdstippen.
   3. Werkzaamheid op de prevalentie van S. aureus, GBS en GAS in de orofarynx van zuigelingen op verschillende tijdstippen.
   4. Werkzaamheid op de prevalentie van S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp en Klebsiella in de moedermelk van de onderzoeksvrouwen op verschillende tijdstippen.
   5. Werkzaamheid op de prevalentie van S. pneumoniae en Klebsiella spp in de nasopharynx van onderzoeksvrouwen een week na de interventie.
   6. Werkzaamheid op de prevalentie van S. aureus, GBS en GAS in de orofarynx van onderzoeksvrouwen een week na de interventie.
   7. Effect van de interventie op AZI-, oxacilline- en amoxicillineresistentie bij isolaten van S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli en Pseudomonasspp op verschillende tijdstippen tijdens de follow-upperiode.

   (vi) Klinisch-microbiologische subanalyse (subgroep van ongeveer 4.000 voor wie pre-interventie recto-vaginale uitstrijkjes worden afgenomen tijdens de bevalling)

   A. Werkzaamheid van de interventie op neonatale en maternale uitkomsten [zie (i) en (iii)] wanneer vrouwen drager zijn van S. aureus, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, GBS, GAS of E. coli in het rectovaginale kanaal.

   De verdraagbaarheid van AZI tijdens de bevalling zal worden gecontroleerd voor alle aangeworven vrouwen.

   Andere aspecten van de studie, zoals kwalitatief onderzoek en gezondheidseconomie, zijn niet opgenomen in het protocol van de klinische proef, maar een samenvatting van de doelstellingen is als volgt:

   (vii) Kwalitatief onderzoek: Percepties en aanvaardbaarheid door zwangere vrouwen en de onderzoeksgemeenschappen over het nemen van antibiotica tijdens de bevalling.

   (viii) Gezondheidseconomie

   A. Kosten van het afleveren van AZI tijdens de bevalling in een gezondheidsinstelling. B. Kosten van een pasgeboren dood. C. Behandelingskosten ziekenhuisopname. D. Disability Adjusted Life Year afgewend van het leveren van de interventie. DEELNEMERS EN STEEKPROEVEN We zullen 12.500 vrouwen en hun pasgeborenen rekruteren. Ongeveer de helft van dit aantal vrouwen zal worden geworven in Gambia en de helft in Burkina Faso. De rekrutering zal echter concurrerend zijn en als het ene land de aantallen niet binnen de verwachte tijd bereikt, zal het andere de rekruteringen verhogen.

   Figuur 3. Duur van de follow-up van studiedeelnemers en bezoeken.

   *Bezoek op dag 0/1 (aanwerving in de gezondheidsinstelling en ontslag uit de gezondheidsinstelling) en bezoek op dag 28 is hetzelfde voor alle studiedeelnemers. De aanvullende actieve bezoeken zijn alleen voor deelnemers die zijn opgenomen in een van de deelonderzoeken.

   Alle studiedeelnemers zullen gedurende 28 dagen worden gevolgd. Tijdens deze follow-upperiode worden monsters genomen als ze in het ziekenhuis worden opgenomen met verdenking op sepsis (moeders en pasgeborenen). Klinische monsters om sepsisonderzoek uit te voeren zullen worden verzameld. Voor pasgeborenen die in het ziekenhuis zijn opgenomen met een klinisch vermoeden van sepsis, nemen we ook nasofaryngeale uitstrijkjes (NPS), orofaryngeale uitstrijkjes (OPS) en rectale uitstrijkjes (RS) af.

   Voor 250 deelnemersparen geworven in het subonderzoek koetswerk. Monsters worden verzameld volgens onderstaande tabel.

   Tafel 3. Monsters verzameld bij de deelnemers die deelnamen aan het deelonderzoek koetswerk.

   Dag 01 Dag 6 (±2 dagen) Dag 28 (±4 dagen) 4 Maanden (±2 weken) Moeder Recto-vaginaal uitstrijkje X2 Nasofaryngeaal uitstrijkje X2 X Orofaryngeaal uitstrijkje X2 X Moedermelk X X X Nasofaryngeaal uitstrijkje X3 X X X Orofaryngeaal uitstrijkje X3 X X X Rectaal uitstrijkjes X3 X X X 1 Monsters op dag 0 worden afgenomen bij de gezondheidsinstellingen. 2Voor de vrouwen worden vóór de behandeling monsters genomen; 3Binnen 4 uur na de geboorte.

   Voor baby's van de eerste 1.000 moeders die deelnamen aan het antropometrische deelonderzoek. Deze kinderen worden gedurende 1 jaar gevolgd, maar er worden geen extra monsters afgenomen. Antropometrische informatie zal worden verzameld tijdens de extra bezoeken op 6, 9 en 12 maanden; en informatie van AE zal worden verzameld.

   CENTRA DIE BIJ DE PROEF BETROKKEN ZIJN

   In Gambia zullen we de proef uitvoeren in het Bundung Maternal and Child Health Hospital en Serrekunda Health Facility. In het Bundung Maternal and Child Health Hospital werd de proof-of-concept-studie uitgevoerd. Het ziekenhuis levert jaarlijks ongeveer 5.000 baby's en is gelegen aan de Gambiaanse kust, 15 km van het hoofdkantoor van MRC The Gambia. Zwangere vrouwen hebben gewoonlijk 2-3 prenatale bezoeken tijdens het tweede en derde trimester en blijven ongeveer 6 uur na de bevalling in het gezondheidscentrum. Serrekunda Health Facility ligt op ongeveer 15 km van zowel het Bundung Maternal and Child Health Hospital als het hoofdkantoor van MRC The Gambia. Jaarlijks vinden er ongeveer 2.000 bevallingen plaats. In Gambia is het moedersterftecijfer 461 doden/100.000 levendgeborenen (4) en het kindersterftecijfer hoger dan 50 doden/1.000 levendgeborenen (5).

   In Burkina Faso zal de studie worden uitgevoerd bij de Clinical Research Unit van Nanoro (CRUN), gelegen in de landelijke centraal-westelijke regio van het land. In 2013 werd de totale bevolking van het Nanoro Health-district geschat op 158.127 mensen. Er zijn 14 perifere gezondheidsfaciliteiten (die 70 dorpen bestrijken) rond het verwijzingsziekenhuis, allemaal met kraamzorg en uitgebreid programma van immunisaties (EPI). Zeven tot tien van deze gezondheidscentra zullen deel uitmaken van de proef. Het epidemiologische profiel van ziekten wordt nog steeds gedomineerd door overdraagbare infectieziekten. Het moedersterftecijfer is 300 doden/100.000 levendgeborenen en het kindersterftecijfer is 78,3 doden/1.000 levendgeborenen. Een Health and Demographic Surveillance System (HDSS), dat een totale bevolking van ongeveer 60.000 mensen in 24 dorpen (7 gezondheidsfaciliteiten) dekt, werd in 2009 opgezet door de CRUN binnen het verzorgingsgebied van het Health-district.

   TOEWIJZING VAN DEELNEMERS Willekeurige lijsten op basis van gepermuteerde blokken zullen onafhankelijk voor elk land worden aangemaakt, en blisterverpakkingen zullen worden genummerd volgens de lijst. De proef zal voldoen aan Good Clinical Practices (GCP).

   RISICO VOOR DE VEILIGHEID VAN DE PROEF

   1. Hyperpylorische stenose (HPS). Azithromycine wordt in verband gebracht met HPS bij zuigelingen (6), hoewel het onzeker is in de context van met azitromycine behandelde vrouwen die borstvoeding geven (7). Meestal vertonen baby's met HPS geen symptomen bij de geboorte, maar ontwikkelen ze projectiel braken en andere metabole afwijkingen tijdens de eerste paar weken van hun leven. Gegevens die in onze pilotstudie zijn gegenereerd, toonden aan dat azithromycine de moedermelk bereikt en sporen zijn nog steeds detecteerbaar in monsters die op dag 28 zijn verzameld (8). Er zijn aanwijzingen dat HPS minder vaak voorkomt bij SSA (9). In onze pilotstudie ontwikkelde geen van de 419 kinderen van wie de moeder azithromycine kreeg HPS (8). Desalniettemin zullen pasgeborenen zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van HPS.
   2. Azitromycine-resistentie. Azithromycine wordt niet routinematig gebruikt voor klinische zorg bij SSA en heeft een breed antimicrobieel spectrum (10). Om deze redenen is het gebruikt in verschillende succesvolle campagnes voor massale medicijntoediening (MDA), waaronder controle en eliminatie van trachoom en gieren (11;12), en in klinische onderzoeken voor de preventie van malaria bij zwangerschap en vroeggeboorte (13). De meeste onderzoeken hebben in verschillende mate aangetoond dat resistente bacteriën na een enkele dosis kunnen worden geselecteerd. Desalniettemin verdwijnt de resistentie bij afwezigheid van antibioticadruk door de lagere fitheid van resistente bacteriën (14). Studies die azithromycine hebben gebruikt voor MDA, waarbij duizenden mensen tegelijkertijd werden behandeld, hebben aangetoond dat resistentie tegen S.pneumoniae slechts gedurende meer dan een paar maanden in stand blijft in gemeenschappen waar de basisprevalentie van resistentie hoog is (15). In Gambia keerde de azithromycineresistentie na MDA voor trachoma-eliminatie 6 maanden na de interventie terug naar het uitgangsniveau (16). In onze pilotstudie was de resistentie van S.aureus hoog 28 dagen na de behandeling, maar daalde deze tot de uitgangswaarden 12 maanden na de behandeling (Bojang et al in prep). Aangezien azitromycine niet wordt gebruikt in de standaard klinische zorg, zou er weinig selectieve druk zijn op resistente bacteriën. Daarnaast is het interessant om op te merken dat vrouwen in de azithromycinegroep in onze pilotproef minder vaak andere antibiotica gebruikten dan vrouwen in de placebo-arm (2). Dit suggereert dat de interventie de selectieve druk op de weinige beschikbare antibiotica voor standaard klinische zorg in de regio zou kunnen verminderen. Resistentie tegen azitromycine en andere antibiotica onder de proefdeelnemers zal worden beoordeeld in de voorgestelde studie.

   STEEKPROEFGROOTTEBEREKENING In onze proof-of-concept-studie daalde de prevalentie van bacteriedragerschap in de azitromycinegroep met meer dan 50% en waren er 6 neonatale sterfgevallen (1,4%) (primair eindpunt zoals hierboven gedefinieerd) in de placebo-arm vergeleken tot 2 (0,4%) in de azitromycine-arm (70% reductie).

   We gaan ervan uit dat de mortaliteit in de placebo-arm ten minste 1,4% zal zijn - dit is een conservatieve schatting, aangezien in de proof-of-concept-studie neonaten nauwlettend werden gevolgd tijdens de eerste levensweek en dit waarschijnlijk het risico op overlijden verminderde. Ervan uitgaande dat de interventie de neonatale sterfte met 40% vermindert, zouden we 5.800 vrouwen per arm nodig hebben om een ​​significant verschil te laten zien bij 80% power en 5% significantieniveau. En rekening houdend met 8% verlies voor follow-up, zouden we in totaal 12.500 vrouwen moeten rekruteren.

   Maximaal tweederde van deze vrouwen zal worden aangeworven in Gambia en de rest zal worden aangeworven in Burkina Faso, afhankelijk van het tempo van de aanwerving in beide landen. De moeder- en kindersterftecijfers in deze twee landen zijn vergelijkbaar. De steekproefomvang zou ook een redelijk vermogen opleveren voor de secundaire eindpunten van maternale en neonatale infectie, ziekenhuisopname en antibioticagebruik, aangezien deze vaker voorkomen dan neonatale sterfte.

   Omdat we tijdens het onderzoek een mortaliteit hebben waargenomen van ongeveer de helft van de verwachte, hebben we het eindpunt aangepast naar een samengesteld eindpunt van mortaliteit of sepsis. Deze samengestelde eindpuntprevalentie is ongeveer 2,1% van de totale steekproefomvang. Ervan uitgaande dat de interventie het eindpunt met 28% verlaagt, geeft 12.000 deelnemers ons 80% power bij een significantieniveau van 5% om verschillen per onderzoeksarm te detecteren.