Administrering av azitromycin før levering for å forhindre neonatal sepsis og død (PregnAnZI-2)

andre dataelementer, for eksempel kvalifikasjonskriterier eller resultatmål. (Grense: 32 000 tegn) Prosjekttittel: Administrasjon av azitromycin før levering for å forhindre neonatal sepsis og død: en fase III dobbeltblind randomisert klinisk studie Akronym: PregnAnZI-2

LISTE OVER etterforskere

Hovedetterforsker:

Dr Anna Roca, PhD MRC Unit Gambia Postboks 273 Banjul Gambia, Vest-Afrika aroca@mrc.gm

Medetterforskere:

Prof Umberto D'Alessandro Direktør - MRC Unit Gambia Postboks 273 Banjul Gambia, Vest-Afrika udalessandro@mrc.gm

Dr Christian Bottomley PhD Trial Statistician London School of Hygiene and Tropical Medicine London Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Dr Halidou Tinto PhD Site PI Burkina Faso klinisk forskningsenhet ved Nanoro Burkina Faso tintohalidou@yahoo.fr

Koordinatorer for kliniske forsøk:

Dr Bully Camara MD MRC Unit Gambia Postboks 273 Banjul Gambia, Vest-Afrika +2204495917

Dr Marc Tahita Clinical Research Unit of Nanoro Burkina Faso BAKGRUNN OG RASIONAL Sepsis hos nyfødte og mødre er store bidragsytere til den høye dødelighetsbyrden i Afrika sør for Sahara (SSA). Bakterielle infeksjoner er ledende årsaker til neonatale dødsfall, og representerer 1 av 3 dødsfall i denne aldersgruppen (1).

Neonatal sepsis er konsekvensen av bakteriell infeksjon tidlig i livet. Nyfødte kan bli smittet under fødselen (gjennom fødselskanalen) eller i løpet av de første dagene/ukene av livet, når de kan bli smittet på grunn av den nære fysiske kontakten med moren, hvis sistnevnte bærer på bakterier (dvs. i nasofarynxkanalen), en vanlig forekomst i ressursbegrensede innstillinger, spesielt i SSA. Streptococcus pneumoniae og gruppe A Streptococcus er viktige i den sene nyfødtperioden (fra andre leveuke), mens gruppe B Streptococcus (GBS), Staphylococcus aureus og Escherichia coli forekommer ofte både i tidlig og sen nyfødtperiode (2).

AZI er et semisyntetisk azalidmakrolid som er strukturelt relatert til erytromycin, men som har et bredere spekter av antibakteriell aktivitet, forbedret vevspenetrasjon og en mer gunstig farmakokinetisk profil (3). Azitromycin er et billig, bredspektret, oralt antibiotikum som er trygt å bruke hos mødre og nyfødte, som ikke krever spesielle lagringsforhold, og som kan leveres på det mest perifere omsorgsnivået.

Mellom 2013 og 2015 gjennomførte vi som første proof-of-concept, en dobbeltblind randomisert studie på effekten av 2 g AZI administrert til gambiske kvinner i fødsel på mors og neonatal bakteriell transport (4). Det primære endepunktet var bakteriell transport på dag 6 hos den nyfødte (dvs. S.aureus, GBS eller S.pneumoniae). Begrunnelsen for studien var at denne intervensjonen ville redusere bakteriell transport av studiebakteriene både hos mor og nyfødte og følgelig risikoen for invasiv bakteriell sykdom eller sepsis. Vi fant at intervensjonen betydelig reduserte prevalensen av bærere av hver av disse tre bakteriene, både hos nyfødte og mor, under hele neonatale/puerperale perioden (4).

Figur 1. Prevalens av nasofaryngeal bakteriell transport i nyfødtperioden.

(a) Nyfødt (b) Mor1

1 Maternal nasofaryngeal vattpinne på dag 0: tatt før intervensjonen ble gitt.

Vår studie viste også at kvinner i AZI-gruppen hadde en lavere prevalens av studiebakteriene i morsmelk under hele nyfødtperioden (dag 6: 9,6 % vs 21,9 %, RR=0,44, p<0,001) og i vaginalkanalen. (8-10 dager: 13,2 % vs 24,2 % RR=0,55 - p<0,001).

Selv om studien ikke var designet for å evaluere kliniske endepunkter, sank prevalensen av disse endepunktene signifikant i AZI-gruppen (5). Bruk av antibiotika, og forekomst av feber, mastitt og barselinfeksjoner var signifikant lavere i AZI-gruppen (tabell 1). Nyfødte i intervensjonsgruppen hadde færre infeksjoner (hudinfeksjoner, navleinfeksjoner, ørebetennelser, konjunktivitt eller mild sepsis) i nyfødtperioden (tabell 2). Det var også færre neonatale dødsfall på grunn av alvorlige infeksjoner i AZI-gruppen (0,4 % mot 1,4 % ekskludert nyfødte med alvorlige medfødte misdannelser).

Tabell 1. Kliniske endepunkter og antibiotikabruk av studiekvinner i barselperioden.

MATERNAL Azitromycin (N=414) Placebo (N=415) RR(95%CI) p-verdi Morsinfeksjoner n(%) n(%) Mastitt 6(1,4) 21(5,1) 0,29(0,12,0,70) 0.005 Puerperal sepsis 4(1.0) 5(1.2) 0.80(0.22,2.97) 1 Relaterte infeksjoner 3(0.7) 9(2.2) 0.33(0.09,1.23) 0,143 Andre 2(0,5) 5(1,2) 0,40(0,08,2,06) 0,451 Enhver av over 17(4.1) 38(9.2) 0.45(0.26,0.78) 0,005 Feber 8(1,9) 24(5,8) 0,33(0,15,0,74) 0,006 Bruk av antibiotika (til klinisk behandling) 25(6.0) 42 (10,1) 0,58(0,36,0,94) 0,031 Tabell 2. Kliniske endepunkter og antibiotikabruk av studiebarn i nyfødtperioden.

NEONATES Azithromycin (N=419) Placebo (N=424) RR(95%C) p-verdi Neonatale infeksjoner n(%) n(%) Hudinfeksjon 13(3.1) 27(6.4) 0,49(0,25,0,93) 0,034 Navleinfeksjon 1(0,2) 4(0,9) 0,25(0,03,2,25) 0,374 konjunktivitt 37(8,8) 45 (10,6) 0,83(0,55;1,26) 0,417 Otitis 3(0,7) 5(1,2) 0,61(0,15,2,52) 0,725 Oral infeksjon 12(2,9) 13(3.1) 0,93(0,43,2,02) 1 Sepsis 18(4,3) 15(3,5) 1,21(0,62;2,38) 0,598 Meningitt 0(0,0) 1(0,2) NA 1 Lungebetennelse 3(0,7) 4(0,9) 0,76(0,17,3,37) 1 Enhver av over 76(18,1) 101(23,8) 0,76(0,58,0,99) 0,052 Feber 54(12,9) 43(10.1) 1,27(0,87,1,85) 0,235 Bruk av ethvert antibiotikum (for klinisk behandling) 43(10.1) 42 (10.0) 0.99(0.66,1.5) 1 Tidspunktet da endepunktene inntraff under oppfølgingsperioden er oppsummert i figur 2 nedenfor.

Figur 2. Andel mødre og nyfødte smittet på ulike tidspunkt under oppfølgingen.

p-verdier fra log-rank test (mødre p=0,001, nyfødte p=0,04) AZI var trygt for både mødrene og de nyfødte. Hypertrofisk pylorusstenose (HPS) ble ikke observert hos noen av studiebarna i løpet av den 2-måneders oppfølgingsperioden (4).

Azitromycin er et billig, bredspektret, oralt antibiotikum som er trygt å bruke hos mødre og nyfødte, som ikke krever spesielle lagringsforhold, og som kan leveres på det mest perifere omsorgsnivået.

I forsøket som presenteres her, ønsker vi å vurdere virkningen av å bruke AZI under fødselen på neonatal dødelighet så vel som mødre- og neonatal sepsis og spedbarnsvekst. Hvis den lykkes, kan denne enkle intervensjonen enkelt implementeres gjennom helsesystemet på det mest perifere omsorgsnivået. Det har potensial til å oppnå bred dekning i SSA der rimelige intervensjoner som tar sikte på å redusere neonatal dødelighet er et presserende behov. I tillegg bør intervensjonen samtidig beskytte kvinner og nyfødte. Azitromycinresistens vil også bli overvåket ettersom den tidligere studien viste høye forekomster av AZI-resistens for S. aureus. Imidlertid er AZI ikke mye brukt i SSA for klinisk behandling, og derfor vil kortsiktig resistens som oppstår fra intervensjonen ha liten innvirkning på klinisk behandling.

Referanser

1. Lawn JE, Cousens S, Zupan J et al. (2005) 4 millioner neonatale dødsfall: Når? Hvor? Hvorfor? Lancet 365: 891-900. S0140-6736(05)71048-5.
2. Sigauque B, Roca A, Mandomando I et al (2009) Samfunnservervet bakteriemi blant barn innlagt på et landlig sykehus i Mosambik. Pediatr Infect Dis J 28: 108-113.
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) Azitromycin pluss klorokin: kombinasjonsbehandling for beskyttelse mot malaria og seksuelt overførbare infeksjoner i svangerskapet. Expert Opin Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167.
4. Roca A, Oluwalana C, Bojang A et al (2016). Oralt azitromycin gitt under fødsel reduserer bakterietransport hos moren og deres avkom: en dobbeltblind randomisert studie. Clin Microbiol Infect. Jun;22(6):565.

5. Oluwalana C, Camara B, Bottomley C, et al (2017). Azitromycin under fødsel senker kliniske infeksjoner hos mødre og nyfødte: en dobbeltblind studie. Pediatri; 139(2).

   PRØVEDESIGN

   Dette er en flerlandsfase III, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie der 12 500 fødende kvinner vil bli randomisert til å motta enten en enkeltdose på 2g oral azitromycin eller placebo (forhold 1:1). Gravide kvinner (alder ≥16 år) vil bli identifisert under svangerskapsbesøk i flere helseinstitusjoner i Gambia og Burkina Faso; og vil bli bedt om å gi skriftlig informert samtykke. Rekruttering vil skje når disse kvinnene går på studiehelsetilbudet i fødsel.

   INKLUSJONS- OG EXKLUSJONSKRITERIER Gravide kvinner (alder ≥16 år) vil bli identifisert under svangerskapsbesøk og bedt om å gi skriftlig informert samtykke. Under fødselen vil de bli screenet og rekruttert med mindre de har noen av følgende eksklusjonskriterier: planlagt keisersnitt, ante-partum blødning, kjent allergi mot makrolider, bekreftet intrauterin død eller en kjent alvorlig medfødt misdannelse. Randomiseringsnummeret vil først bli tildelt etter visningen.

   PRØVEMÅL

   Hovedmålet med studien er å vurdere effekten av én oral dose AZI (2g) gitt til fødende kvinner på neonatal sepsis og dødelighet (fra fødsel til 28 dager). Dødsfall på grunn av alvorlig fødselskvelning (Apgar-score <3 etter 1 min); alvorlige medfødte misdannelser og svært lav fødselsvekt (VLBW) (<1,5 kg) vil bli ekskludert. Merk: De dødsfallene som er ekskludert fra hovedmålet vurderes i noen av de sekundære målene nedenfor.

   Sekundære mål med studien inkluderer effekten av intervensjonen på andre kliniske endepunkter (for både nyfødte og mødre) og på mikrobiologiske endepunkter (prevalens av bæreevne og resistens av forskjellige bakterielle patogener):

   (i) Nyfødte

   en. Effekt på klinisk neonatal sepsis b. Effekt på neonatale dødsfall, unntatt dødsfall på grunn av alvorlig fødselskvelning, alvorlige medfødte misdannelser eller VLBW c. Effekt på alvorlig fødselskvelning og tilhørende dødsfall d. Effekt på kulturbekreftet neonatal sepsis e. Effekt på all årsak-sykehusinnleggelse i oppfølgingsperioden (i løpet av de første 28 dagene) f. Effekt på sepsis og alle forårsaker dødelighet blant VLBW g. Effekt på hudinfeksjon h. Effekt på bakteriell konjunktivitt i. Effekt på navlestrengsinfeksjoner j. Effekt på klinisk malaria k. Effektivitet ved bruk av antibiotika i nyfødtperioden

   (ii) Spedbarn (barn av de første 1000 mødrene rekruttert per land fulgt opp til 1 år)

   1. Effekt på all årsak-dødelighet
   2. Effekt på underernæring - Høyde for alder (HAZ), vekt-for-alder (WAZ), vekt-for-høyde (WHZ), kroppsmasseindeks for alder, hodeomkrets for alder og MUAC for alder (28 dager; 6 og 12 måneder)

   (iii) Mødre (inntil 28 dager) a. Effekt på post-partum sepsis b. Effekt på mastitt etter fødsel c. Effekt på malaria etter fødsel d. Effekt på post-partum feber e. Effekt ved bruk av post-partum antibiotika f. Effekt på alle innleggelser etter fødsel g. Effekt på all postpartum mortalitet (iv) Mikrobiologiske mål (for innlagte nyfødte)

   1. Effekt på prevalens av S. pneumoniae og Klebsiella spp i nasopharynx
   2. Effekt på prevalens av E.coli og Pseudomonas spp i rektale vattpinner (RS)
   3. Effekt på prevalens av S. aureus, GBS, GAS i orofaryngeale vattpinner

   (v) Mikrobiologiske mål (tilfeldig utvalg av 250 deltakerpar i hvert land)

   1. Effekt på prevalens av S. pneumoniae og Klebsiella spp i nasofarynx hos spedbarn i studien på forskjellige tidspunkt.
   2. Effekt på prevalens av E. Coli, Klebsiella spp og Pseudomonas spp fra RS samlet inn fra spedbarn på forskjellige tidspunkter.
   3. Effekt på prevalens av S. aureus, GBS og GAS i orofarynx hos spedbarn på forskjellige tidspunkt.
   4. Effekt på prevalens av S. aureus, GBS, GAS, E. coli, Pseudomonas spp og Klebsiella i morsmelk til studiekvinnene på forskjellige tidspunkt.
   5. Effekt på prevalens av S. pneumoniae og Klebsiella spp i nasopharynx hos studiekvinner en uke etter intervensjonen.
   6. Effekt på prevalensen av S. aureus, GBS og GAS i orofarynx hos studiekvinner en uke etter intervensjonen.
   7. Effekt av intervensjonen på AZI-, oxacillin- og amoxicillinresistens blant isolater av S. aureus, GBS, GAS, S. pneumoniae, Klebsiella spp, E. coli og Pseudomonasspp på forskjellige tidspunkt i oppfølgingsperioden.

   (vi) Klinisk-mikrobiologisk underanalyse (undergruppe på ca. 4000 for hvem rekto-vaginal vattpinne før intervensjon samles inn under fødselen)

   en. Effekten av intervensjonen på neonataland mors utfall [se (i) og (iii)] når kvinner bærer S. aureus, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, GBS, GAS eller E. coli i rekto-vaginal trakt.

   Tolerabiliteten av AZI gitt under fødsel vil bli overvåket for alle rekrutterte kvinner.

   Andre aspekter av studien som kvalitativ forskning og helseøkonomi er ikke inkludert i protokollen for klinisk utprøving, men et sammendrag av målene er som følger:

   (vii) Kvalitativ forskning: a. Oppfatninger og aksept av gravide kvinner og studiemiljøene om å ta antibiotika under fødselen.

   (viii) Helseøkonomi

   en. Kostnader ved å levere AZI under fødsel i et helseinstitusjon. b. Kostnaden for en nyfødt død. c. Sykehusbehandlingskostnader. d. Disability Adjusted Life Year avverget fra å levere intervensjonen. DELTAKER OG PRØVER Vi skal rekruttere 12 500 kvinner og deres nyfødte. Omtrent halvparten av dette antallet kvinner vil bli rekruttert i Gambia og halvparten i Burkina Faso. Rekrutteringen vil imidlertid være konkurransedyktig, og hvis ett land ikke når tallene innen forventet tidsperiode, vil det andre øke rekrutteringen.

   Figur 3. Lengde på oppfølging av studiedeltakere og besøk.

   *Besøk på dag 0/1 (rekruttering ved helseinstitusjon og utskriving fra helseinstitusjon) og besøk på dag 28 er likt for alle studiedeltakerne. De ekstra aktive besøkene er kun for deltakere som inngår i en av delstudiene.

   Alle studiedeltakere vil bli fulgt i 28 dager. I denne oppfølgingsperioden vil det bli tatt prøver dersom de er innlagt på sykehus med mistanke om sepsis (mødre og nyfødte). Kliniske prøver for å utføre sepsisarbeid vil bli samlet inn. For nyfødte innlagt på sykehus med klinisk mistanke om sepsis vil vi også samle inn nasofaryngeale vattpinner (NPS), orofaryngeale vattpinner (OPS) og rektale vattpinner (RS).

   For 250 deltakerpar rekruttert i vogndelstudien. Prøver vil bli samlet i henhold til tabellen nedenfor.

   Tabell 3. Prøver samlet inn fra deltakerne inkludert i vogndelstudien.

   Dag 01 Dag 6 (±2 dager) Dag 28 (±4 dager) 4 måneder (±2 uker) Mor Rekto-vaginal vattpinne X2 Nasofaryngeal vattpinne X2 X Orofaryngeal vattpinne X2 X Morsmelk X X X Nyfødt Nasofaryngeal vattpinne X3 X X X Orofaryngeal vattpinne X3 vattpinner X3 X X X 1Prøver på dag 0 vil bli hentet på helseinstitusjonene. 2For kvinnene vil det bli tatt prøver før behandling; 3Innen 4 timer etter fødselen.

   For spedbarn av de første 1000 mødrene som deltar i den antropometriske delstudien. Disse barna vil bli fulgt i 1 år, men ingen ekstra prøver vil bli samlet inn. Antropometrisk informasjon vil bli samlet inn under de ekstra besøkene ved 6, 9 og 12 måneder; og informasjon om AE vil bli samlet inn.

   SENTRERE INNVULERT I FORSØKET

   I Gambia vil vi gjennomføre forsøket ved Bundung Maternal and Child Health Hospital og Serrekunda Health Facility. Bundung Maternal and Child Health Hospital er der proof-of-concept-forsøket ble utført. Sykehuset føder cirka 5000 babyer hvert år og ligger på den gambiske kysten, 15 km fra MRC Gambias hovedkvarter. Gravide kvinner har vanligvis 2-3 svangerskapsbesøk i løpet av andre og tredje trimester og de holdes på helsestasjonen i ca. 6 timer etter fødselen. Serrekunda Health Facility ligger omtrent 15 km fra både Bundung Maternal and Child Health Hospital og MRC Gambia-hovedkvarteret. Omtrent 2000 leveranser skjer i året. I Gambia er mødredødeligheten 461 dødsfall/100 000 levendefødte (4) og spedbarnsdødeligheten er over 50 dødsfall/1000 levendefødte (5).

   I Burkina Faso vil studien bli utført ved Clinical Research Unit of Nanoro (CRUN) som ligger i den landlige sentrale vestregionen av landet. I 2013 ble den totale befolkningen i Nanoro helsedistrikt estimert til 158 127 mennesker. Det er 14 perifere helseinstitusjoner (som dekker 70 landsbyer) rundt henvisningssykehuset, alle med barseltjenester og utvidet program for vaksinasjon (EPI). Sju til 10 av disse helseinstitusjonene vil være en del av forsøket. Den epidemiologiske profilen til sykdommer domineres fortsatt av smittsomme infeksjonssykdommer. Mødredødeligheten er 300 dødsfall/100 000 levendefødte og spedbarnsdødeligheten er 78,3 dødsfall/1000 levendefødte. Et helse- og demografisk overvåkingssystem (HDSS), som dekker en total befolkning på rundt 60 000 mennesker i 24 landsbyer (7 helseinstitusjoner) ble opprettet i 2009 av CRUN innenfor helsedistriktets nedslagsfelt.

   TILDELING AV DELTAKERE Randomiseringslister basert på permuterte blokker vil bli opprettet uavhengig for hvert land, og blisterpakninger vil bli nummerert i henhold til listen. Forsøket vil være i samsvar med Good Clinical Practices (GCP).

   RISIKO FOR SIKKERHETEN VED PRØVINGEN

   1. Hyperpylorisk stenose (HPS). Azitromycin er assosiert med HPS hos spedbarn (6), selv om det er usikkert i sammenheng med azitromycinbehandlede ammende kvinner (7). Vanligvis viser ikke spedbarn med HPS noen symptomer ved fødselen, men de utvikler prosjektiloppkast og andre metabolske abnormiteter i løpet av de første ukene av livet. Data generert i vår pilotstudie viste at azitromycin når morsmelk og spor fortsatt kan påvises i prøver samlet på dag 28 (8). Det er noe som tyder på at HPS er mindre hyppig ved SSA (9). I vår pilotstudie utviklet ingen av de 419 barna hvis mor fikk azitromycin HPS (8). Likevel vil nyfødte bli nøye fulgt opp for tegn på HPS.
   2. Azitromycinresistens. Azitromycin brukes ikke rutinemessig til klinisk behandling ved SSA og har et bredt antimikrobielt spekter (10). Av disse grunner har det blitt brukt i flere vellykkede kampanjer for massemedisin (MDA), inkludert trakom og yaws kontroll og eliminering (11;12), og i kliniske studier for forebygging av malaria i svangerskap og premature fødsler (13). De fleste studier har vist i ulik grad at resistente bakterier kan selekteres etter en enkelt dose. Likevel, i fravær av antibiotikatrykk, forsvinner resistens på grunn av den lavere kondisjonen til resistente bakterier (14). Studier som har brukt azitromycin for MDA, hvor tusenvis av mennesker ble behandlet samtidig, har vist at S.pneumoniae-resistens kun opprettholdes i mer enn noen få måneder i lokalsamfunn der baselineprevalensen av resistens er høy (15). I Gambia gikk azitromycinresistens etter MDA for trakomeliminering tilbake til baseline-nivåer 6 måneder etter intervensjonen (16). I vår pilotstudie var resistensen til S.aureus høy 28 dager etter behandling, men redusert til baseline-nivåer 12 måneder etter behandling (Bojang et al in prep). Siden azitromycin ikke brukes i standard klinisk behandling, vil det være lite selektivt press på resistente bakterier. I tillegg er det interessant å merke seg at i vår pilotstudie brukte kvinner i azitromycingruppen andre antibiotika sjeldnere enn kvinner i placeboarmen (2). Dette antyder at intervensjonen kan redusere selektivt press på de få antibiotika som er tilgjengelige for standard klinisk behandling i regionen. Resistens mot azitromycin og andre antibiotika blant forsøksdeltakerne vil bli vurdert i den foreslåtte studien.

   BEREGNING AV PRØVESTØRRELSE I vår proof-of-concept-studie, sank prevalensen av bakteriell transport i azitromycingruppen med mer enn 50 %, og det var 6 neonatale dødsfall (1,4 %) (primært endepunkt som definert ovenfor) i placeboarmen sammenlignet til 2 (0,4 %) i azitromycin-armen (70 % reduksjon).

   Vi antar at dødeligheten i placeboarmen vil være minst 1,4 % - dette er et konservativt estimat da nyfødte i proof-of-concept-studien ble fulgt tett opp i løpet av den første leveuken og dette reduserte sannsynligvis risikoen for død. Forutsatt at intervensjonen reduserer neonatal dødelighet med 40 %, vil vi trenge 5 800 kvinner per arm for å vise en signifikant forskjell ved 80 % kraft og 5 % signifikansnivå. Og for å tillate 8 % tap til oppfølging, ville vi trenge å rekruttere totalt 12 500 kvinner.

   Opptil to tredjedeler av disse kvinnene vil bli rekruttert i Gambia, og resten vil bli rekruttert i Burkina Faso, avhengig av rekrutteringstakten i begge land. Mødre- og spedbarnsdødeligheten i disse to landene er like. Prøvestørrelsen vil også gi rimelig kraft for de sekundære endepunktene for mors- og nyfødtinfeksjon, sykehusinnleggelse og antibiotikabruk, siden deres forekomst er høyere enn neonatal død.

   Ettersom vi under forsøket har observert en dødelighet på omtrent halvparten av forventet, har vi modifisert endepunktet til et sammensatt endepunkt for dødelighet eller sepsis. Denne sammensatte endepunktprevalensen er omtrent 2,1 % av den totale prøvestørrelsen. Forutsatt at intervensjonen reduserer endepunktet med 28 %, gir 12 000 deltakere oss 80 % kraft på et 5 % signifikansnivå for å oppdage forskjeller etter studiearm.