分娩前给予阿奇霉素预防新生儿败血症和死亡 (PregnAnZI-2)

其他数据元素，例如资格标准或结果测量。 （限制：32,000 个字符）项目名称：产前给予阿奇霉素预防新生儿败血症和死亡：一项 III 期双盲随机临床试验缩写：PregnAnZI-2

调查人员名单

首席研究员：

Anna Roca 博士 MRC Unit The Gambia PO Box 273 Banjul The Gambia, West Africa aroca@mrc.gm

共同调查员：

Umberto D'Alessandro 教授 主任 - MRC 单位 冈比亚 PO Box 273 Banjul 冈比亚，西非 udalessandro@mrc.gm

Christian Bottomley 博士 伦敦卫生与热带医学院试验统计学家 博士 伦敦 Christian.bottomley@lshtm.ac.uk

Halidou Tinto 博士 博士点 PI 布基纳法索 Nanoro 布基纳法索临床研究单位 tintohalidou@yahoo.fr

临床试验协调员：

Dr Bully Camara MD MRC Unit The Gambia PO Box 273 Banjul 冈比亚，西非 +2204495917

布基纳法索 Nanoro 临床研究部 Marc Tahita 博士 背景和基本原理 新生儿和孕产妇败血症是造成撒哈拉以南非洲地区 (SSA) 高死亡率的主要原因。 细菌感染是新生儿死亡的主要原因，占该年龄组死亡人数的三分之一 (1)。

新生儿败血症是生命早期细菌感染的结果。 新生儿可能在分娩过程中（通过产道）或出生后头几天/几周被感染，此时他们可能会因为与母亲的密切身体接触而被感染，如果后者携带细菌（即在鼻咽道中），在资源有限的环境中很常见，尤其是在 SSA。 肺炎链球菌和 A 组链球菌在新生儿晚期（从生命的第二周开始）很重要，而 B 组链球菌 (GBS)、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌经常出现在新生儿早期和晚期 (2)。

AZI 是一种半合成的氮杂内酯大环内酯，在结构上与红霉素相关，但具有更广谱的抗菌活性、改善的组织渗透性和更有利的药代动力学特征 (3)。 阿奇霉素是一种廉价、广谱的口服抗生素，可以安全地用于母亲和新生儿，不需要特殊的储存条件，并且可以在最外围的护理中使用。

2013 年至 2015 年期间，我们进行了首次概念验证，这是一项双盲随机试验，研究冈比亚分娩妇女服用 2 克 AZI 对产妇和新生儿细菌携带的影响 (4)。 主要终点是新生儿第 6 天的细菌携带（即 金黄色葡萄球菌、GBS 或肺炎链球菌）。 该研究的基本原理是，这种干预将减少母亲和新生儿体内研究细菌的细菌携带，从而减少侵袭性细菌性疾病或败血症的风险。 我们发现，在整个新生儿期/产褥期，干预大大降低了这三种细菌在新生儿和母亲体内的携带率 (4)。

图1。 新生儿期鼻咽细菌携带率。

(a) 新生儿 (b) 母亲1

1 第 0 天的母体鼻咽拭子：在进行干预之前收集。

我们的研究还表明，AZI 组女性在整个新生儿期（第 6 天：9.6% 对 21.9%，RR=0.44，p<0.001）和阴道中研究细菌的流行率较低（8-10 天：13.2% 对比 24.2% RR=0.55 - p<0.001）。

尽管该研究并非旨在评估临床终点，但这些终点的发生率在 AZI 组中显着下降 (5)。 AZI 组的抗生素使用以及发热、乳腺炎和产褥期感染的发生率显着降低（表 1）。 干预组的新生儿在新生儿期感染（皮肤感染、脐带感染、耳部感染、结膜炎或轻度败血症）较少（表 2）。 AZI 组因严重感染导致的新生儿死亡也较少（0.4% 对 1.4%，不包括患有严重先天性畸形的新生儿）。

表格1。 产褥期研究妇女的临床终点和抗生素使用情况。

母体 阿奇霉素 (N=414) 安慰剂 (N=415) RR(95%CI) p 值 母体感染 n(%) n(%) 乳腺炎 6(1.4) 21(5.1) 0.29(0.12,0.70) 0.005 产褥期败血症 4(1.0) 5(1.2) 0.80(0.22,2.97) 1 相关感染 3(0.7) 9(2.2) 0.33(0.09,1.23) 0.143 其他 2(0.5) 5(1.2) 0.40(0.08,2.06) 0.451 以上任何 17(4.1) 38(9.2) 0.45(0.26,0.78) 0.005 发烧 8(1.9) 24(5.8) 0.33(0.15,0.74) 0.006 抗生素的使用（用于临床护理） 25(6.0) 42 (10.1) 0.58(0.36,0.94) 0.031 表 2. 新生儿期研究儿童的临床终点和抗生素使用情况。

新生儿 阿奇霉素 (N=419) 安慰剂 (N=424) RR(95%C) p 值 新生儿感染 n(%) n(%) 皮肤感染 13(3.1) 27(6.4) 0.49(0.25,0.93) 0.034 脐带感染 1(0.2) 4(0.9) 0.25(0.03,2.25) 0.374 结膜炎 37(8.8) 45(10.6) 0.83(0.55,1.26) 0.417 中耳炎 3(0.7) 5(1.2) 0.61(0.15,2.52) 0.725 口腔感染 12(2.9) 13(3.1) 0.93(0.43,2.02) 1 败血症 18(4.3) 15(3.5) 1.21(0.62,2.38) 0.598 脑膜炎 0(0.0) 1(0.2) NA 1 肺炎 3(0.7) 4(0.9) 0.76(0.17,3.37) 1 以上任何一项 76(18.1) 101(23.8) 0.76(0.58,0.99) 0.052 发烧 54(12.9) 43(10.1) 1.27(0.87,1.85) 0.235 使用任何抗生素（用于临床护理） 43(10.1) 42(10.0) 0.99(0.66,1.5) 1 下图 2 总结了随访期间出现终点的时间点。

图 2. 随访期间不同时间点感染的母亲和新生儿的比例。

对数秩检验的 p 值（母亲 p=0.001，新生儿 p=0.04） AZI 对母亲和新生儿都是安全的。 在 2 个月的随访期间，未在任何研究儿童中观察到肥厚性幽门狭窄 (HPS) (4)。

阿奇霉素是一种廉价、广谱的口服抗生素，可以安全地用于母亲和新生儿，不需要特殊的储存条件，并且可以在最外围的护理中使用。

在此展示的试验中，我们想要评估在分娩期间使用 AZI 对新生儿死亡率以及孕产妇和新生儿败血症以及婴儿生长的影响。 如果成功，这种简单的干预措施可以很容易地通过最外围护理级别的卫生系统实施。 它有可能在迫切需要旨在降低新生儿死亡率的低成本干预措施的 SSA 中实现广泛覆盖。 此外，干预措施应同时保护妇女和新生儿。 还将监测阿奇霉素耐药性，因为之前的试验显示金黄色葡萄球菌的 AZI 耐药率很高。 然而，AZI 并未广泛用于 SSA 的临床治疗，因此干预产生的任何短期耐药性对临床护理影响不大。

参考

1. Lawn JE、Cousens S、Zupan J 等人。 (2005) 400 万新生儿死亡：何时？ 在哪里？ 为什么？柳叶刀 365：891-900。 S0140-6736(05)71048-5。
2. Sigauque B、Roca A、Mandomando I 等人 (2009) 莫桑比克一家乡村医院收治的儿童中的社区获得性菌血症。 Pediatr Infect Dis J 28：108-113。
3. Chico RM, Chandramohan D (2011) 阿奇霉素加氯喹：预防妊娠期疟疾和性传播感染的联合疗法。 Expert Opin Drug Metab Toxicol 7: 1153-1167。
4. Roca A、Oluwalana C、Bojang A 等人 (2016)。 分娩期间口服阿奇霉素可减少母亲及其后代的细菌携带：一项双盲随机试验。 临床微生物感染。 六月；22(6)：565。

5. Oluwalana C、Camara B、Bottomley C 等人 (2017)。 分娩中的阿奇霉素可降低母亲和新生儿的临床感染：一项双盲试验。 儿科; 139（2）。

   试验设计

   这是一项多国 III 期、双盲、安慰剂对照的随机试验，其中 12,500 名分娩妇女将被随机分配接受单剂 2g 口服阿奇霉素或安慰剂（比例 1:1）。 在冈比亚和布基纳法索的几个卫生机构进行产前门诊检查时，将确定孕妇（年龄≥16 岁）；并将被要求提供书面知情同意书。 当这些妇女在分娩时参加研究卫生机构时​​，将进行招募。

   纳入和排除标准 孕妇（年龄≥16 岁）将在产前门诊就诊期间被识别并要求提供书面知情同意书。 在分娩期间，他们将被筛选和招募，除非他们符合以下任何排除标准：计划剖腹产、产前出血、已知对大环内酯类药物过敏、确诊宫内死亡或已知严重先天性畸形。 随机编号只会在筛选后分配。

   试验目标

   该研究的主要目的是评估分娩妇女口服一剂 AZI (2g) 对新生儿败血症和死亡率（从出生到 28 天）的影响。 因严重出生窒息而死亡（Apgar 评分在 1 分钟时 <3）；严重先天畸形和极低出生体重 (VLBW) (<1.5Kg) 将被排除在外。 注：从主要目标中排除的那些死亡在下面的一些次要目标中被考虑。

   试验的次要目标包括干预对其他临床终点（新生儿和母亲）和微生物学终点（不同细菌病原体的携带率和耐药性）的影响：

   (i) 新生儿

   A。对临床新生儿败血症的疗效 b． 对新生儿死亡的疗效，不包括因严重出生窒息、严重先天性畸形或极低出生体重引起的死亡 c．对严重出生窒息和相关死亡的疗效 d． 对经培养证实的新生儿败血症 e 的疗效。随访期间（前 28 天）对全因住院的疗效 f． VLBW g 对脓毒症和全因死亡率的疗效。 对皮肤感染的疗效 h． 对细菌性结膜炎的疗效 i．对脐带感染的疗效 j． 对临床疟疾的疗效 k. 新生儿期使用抗生素的疗效

   (ii) 婴儿（每个国家招募的前 1,000 名母亲的孩子，随访 1 年）

   1. 对全因死亡率的疗效
   2. 对营养不良的疗效 - 年龄别身高 (HAZ)、年龄别体重 (WAZ)、身高别体重 (WHZ)、年龄别体重指数、年龄别头围和年龄别 MUAC （28 天；6 个月和 12 个月）

   (iii) 母亲（最多 28 天）对产后败血症的疗效 b． 对产后乳腺炎的疗效 c． 对产后疟疾的疗效 d． 对产后发热的疗效 e．使用产后抗生素的疗效 f. 对所有产后住院的疗效 g． 对所有产后死亡率的疗效 (iv) 微生物学目标（针对住院新生儿）

   1. 对鼻咽部肺炎链球菌和克雷伯菌属流行率的疗效
   2. 对直肠拭子 (RS) 中大肠杆菌和假单胞菌流行率的影响
   3. 对口咽拭子中金黄色葡萄球菌、GBS、GAS 流行率的影响

   (v) 微生物目标（每个国家随机选择 250 对参与者）

   1. 不同时间点对研究婴儿鼻咽部肺炎链球菌和克雷伯菌属流行率的影响。
   2. 在不同时间点从婴儿身上收集的 RS 对大肠杆菌、克雷伯氏菌属和假单胞菌属的流行率的影响。
   3. 不同时间点对婴儿口咽部金黄色葡萄球菌、GBS 和 GAS 流行率的影响。
   4. 不同时间点对研究女性母乳中金黄色葡萄球菌、GBS、GAS、大肠杆菌、假单胞菌属和克雷伯氏菌流行率的影响。
   5. 干预一周后研究女性鼻咽部肺炎链球菌和克雷伯菌属流行率的疗效。
   6. 干预一周后研究女性口咽部金黄色葡萄球菌、GBS 和 GAS 流行率的疗效。
   7. 随访期间不同时间点干预对金黄色葡萄球菌、GBS、GAS、肺炎链球菌、克雷伯菌属、大肠杆菌和假单胞菌分离株AZI、苯唑西林和阿莫西林耐药性的影响。

   (vi) 临床微生物亚组分析（约 4,000 人在分娩期间收集干预前直肠阴道拭子的亚组）

   A。当妇女携带金黄色葡萄球菌、克雷伯菌属、假单胞菌属、GBS、GAS 或大肠杆菌时，干预对新生儿和产妇结局的疗效 [见 (i) 和 (iii)]。

   将监测所有招募的女性在分娩期间对 AZI 的耐受性。

   研究的其他方面，如定性研究和卫生经济学不包括在临床试验方案中，但目标摘要如下：

   (vii) 定性研究：孕妇和研究社区对分娩期间服用抗生素的看法和接受度。

   (viii) 卫生经济学

   A。在卫生机构分娩期间提供 AZI 的成本。 b. 新生儿死亡的成本。 C。 住院治疗费用。 d. 残疾调整生命年避免提供干预。 参与者和样本 我们将招募 12,500 名妇女及其新生儿。 大约一半的女性将在冈比亚招聘，另一半在布基纳法索招聘。 然而，招聘将具有竞争力，如果一个国家没有在预期的时间内达到人数，另一个国家将增加招聘。

   图 3. 研究参与者和访视的随访时间。

   *第 0/1 天的访问（在医疗机构招募和从医疗机构出院）和第 28 天的访问对所有研究参与者都是相同的。 额外的主动访问仅适用于其中一项子研究中的参与者。

   所有研究参与者都将被跟踪 28 天。 在此随访期间，如果他们因怀疑败血症而住院（母亲和新生儿），将收集样本。 将收集进行败血症检查的临床样本。 对于临床怀疑败血症而住院的新生儿，我们还将收集鼻咽拭子 (NPS)、口咽拭子 (OPS) 和直肠拭子 (RS)。

   对于在马车子研究中招募的 250 对参与者。 将根据下表收集样品。

   表3。 从包括在运输子研究中的参与者收集的样本。

   第 1 天 第 6 天（±2 天） 第 28 天（±4 天） 4 个月（±2 周） 母亲 直肠阴道拭子 X2 鼻咽拭子 X2 X 口咽拭子 X2 X 母乳 X X X 新生儿鼻咽拭子 X3 X X X 口咽拭子 X3 X X X 直肠拭子 X3 X X X 1第 0 天的样本将在卫生机构收集。 2对于女性，样本将在治疗前采集； 3出生后4小时内。

   对于参与人体测量子研究的前 1,000 名母亲的婴儿。 这些孩子将被跟踪 1 年，但不会收集额外的样本。 在 6、9 和 12 个月的额外访问期间将收集人体测量信息；并将收集 AE 的信息。

   参与试验的中心

   在冈比亚，我们将在 Bundung 妇幼保健院和 Serrekunda Health Facility 进行试验。 盆隆妇幼保健院是进行概念验证试验的地方。 该医院每年接生约 5,000 名婴儿，位于冈比亚海岸，距离 MRC 冈比亚总部 15 公里。 孕妇通常在妊娠中期和晚期进行 2-3 次产前检查，并在分娩后留在保健中心约 6 小时。 Serrekunda Health Facility 距离 Bundung 妇幼保健院和 MRC 冈比亚总部约 15 公里。 每年大约有 2,000 次交付。 在冈比亚，孕产妇死亡率为 461 例死亡/100,000 例活产 (4)，婴儿死亡率高于 50 例死亡/1,000 例活产 (5)。

   在布基纳法索，该研究将在位于该国中西部农村地区的 Nanoro 临床研究中心 (CRUN) 进行。 2013 年，Nanoro 卫生区的总人口估计为 158,127 人。 转诊医院周围有 14 个外围卫生设施（覆盖 70 个村庄），均提供妇产和扩大免疫规划 (EPI) 服务。 这些医疗机构中有 7 到 10 家将参与试验。 疾病的流行病学概况仍然以传染病为主。 孕产妇死亡率为 300 例死亡/100,000 例活产，婴儿死亡率为 78.3 例死亡/1,000 例活产。 2009 年，CRUN 在卫生区集水区内建立了一个健康和人口监测系统 (HDSS)，覆盖 24 个村庄（7 个卫生设施）的总人口约 60,000 人。

   参与者的分配 将为每个国家/地区独立创建基于排列块的随机列表，并将根据列表对泡罩包装进行编号。 该试验将遵守良好临床规范 (GCP)。

   试验安全风险

   1. 幽门狭窄 (HPS)。 阿奇霉素与婴儿的 HPS 相关 (6)，尽管在阿奇霉素治疗的母乳喂养妇女的情况下尚不确定 (7)。 通常，患有 HPS 的婴儿在出生时不会表现出任何症状，但他们会在出生后的头几周出现喷射性呕吐和其他代谢异常。 在我们的试点研究中生成的数据表明，阿奇霉素进入母乳，并且在第 28 天收集的样本中仍然可以检测到痕迹 (8)。 有一些证据表明 HPS 在 SSA 中较少见 (9)。 在我们的试点研究中，419 名母亲接受阿奇霉素治疗的儿童均未患 HPS (8)。 尽管如此，仍将仔细跟踪新生儿是否有 HPS 迹象。
   2. 阿奇霉素耐药。 阿奇霉素不常规用于 SSA 的临床护理，并且具有广泛的抗菌谱 (10)。 由于这些原因，它已被用于几个成功的大规模药物管理 (MDA) 运动，包括沙眼和雅司病的控制和消除 (11;12)，以及用于预防妊娠期和早产期疟疾的临床试验 (13)。 大多数研究都不同程度地表明，单次给药后可以选择耐药菌。 然而，在没有抗生素压力的情况下，耐药性会因耐药细菌的适应性降低而消失 (14)。 将阿奇霉素用于 MDA 的研究同时对数千人进行了治疗，结果表明肺炎链球菌耐药性在基线耐药率高的社区中只能维持几个月以上 (15)。 在冈比亚，MDA 消除沙眼后阿奇霉素耐药性在干预后 6 个月恢复到基线水平 (16)。 在我们的初步研究中，金黄色葡萄球菌的耐药性在治疗后 28 天很高，但在治疗后 12 个月降至基线水平（Bojang 等人在准备中）。 由于阿奇霉素不用于标准临床护理，因此对耐药细菌的选择压力很小。 此外，值得注意的是，在我们的试点试验中，阿奇霉素组的女性使用其他抗生素的频率低于安慰剂组的女性 (2)。 这表明干预可能会降低对该地区可用于标准临床护理的少数抗生素的选择性压力。 在拟议的研究中，将评估试验参与者对阿奇霉素和其他抗生素的耐药性。

   样本量计算 在我们的概念验证试验中，与安慰剂组相比，阿奇霉素组的细菌携带率降低了 50% 以上，安慰剂组有 6 例新生儿死亡 (1.4%)（主要终点定义如上）阿奇霉素组为 2 (0.4%)（减少 70%）。

   我们假设安慰剂组的死亡率至少为 1.4%——这是一个保守估计，因为在概念验证试验中，新生儿在出生后的第一周内接受了密切随访，这可能降低了死亡风险。 假设干预措施将新生儿死亡率降低了 40%，我们需要每组 5,800 名女性才能在 80% 的功效和 5% 的显着性水平上显示出显着差异。 考虑到 8% 的失访，我们总共需要招募 12,500 名女性。

   其中多达三分之二的女性将在冈比亚招募，其余女性将在布基纳法索招募，具体取决于两国的招募速度。 这两个国家的孕产妇和婴儿死亡率相似。 样本量也将为孕产妇和新生儿感染、住院和抗生素使用等次要终点提供合理的功效，因为它们的发生率高于新生儿死亡率。

   由于在试验期间我们观察到死亡率约为预期的一半，我们已将终点修改为死亡率或败血症的复合终点。 该复合终点流行率约为总样本量的 2.1%。 假设干预将终点降低了 28%，12,000 名参与者为我们提供了 80% 的功效，在 5% 的显着性水平下检测研究组的差异。