再発/難治性AMLにおけるエピジェネティックなリプログラミング
再発AMLにおけるエピジェネティックリプログラミング：再発/難治性AMLの小児および若年成人におけるデシタビンおよびボリノスタットに続いてフルダラビン、シタラビンおよびG-CSF（FLAG）の第1相試験
調査の概要
詳細な説明
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Orange、California、アメリカ、92868
- Children's Hospital Orange County
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San Francisco、California、アメリカ、94158
- UCSF School of Medicine
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- The Children's Hospital, University of Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、アメリカ、20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Miami、Florida、アメリカ、33136
- University of Miami
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St. Petersburg、Florida、アメリカ、33701
- All Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21231
- Johns Hopkins University
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21231
- Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109-0914
- C.S. Mott Children's Hospital
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109
- CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、アメリカ、55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
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New York
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New York、New York、アメリカ、10016
- New York University Medical Center
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New York、New York、アメリカ、10032
- Children's Hospital New York-Presbyterian
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、アメリカ、28203
- Levine Children's Hospital
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
- Cincinnati Children's Hospital
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Columbus、Ohio、アメリカ、43205
- Nationwide Children's Hospital
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97239
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Fort Worth、Texas、アメリカ、76104
- Cook Children's Medical Center
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Texas Children's Cancer Center, Baylor
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ、84113
- Primary Children's Hospital
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226
- Medical College of Wisconsin
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Westmead、オーストラリア
- Children's Hospital at Westmead
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New South Wales
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Randwick、New South Wales、オーストラリア、2031
- Sydney Children's Hospital
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、カナダ、V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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Quebec
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Montreal、Quebec、カナダ
- Sainte Justine University Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
-患者は1歳以上25歳以下でなければなりません。
診断: 再発または難治性の AML 患者は、測定可能な疾患 ( >M1 骨髄) を持っている必要があります。
- 1回目以上の再発、または
- 1回目以上の再発後に寛解に至らなかった、または
- 2回以上の導入試行の後、最初の診断からの寛解に失敗した
M1骨髄を持つ患者の適格性;フローテストまたは分子テストで >0.1% と定義されています (例: PCR）。
- 最小残存病変（MRD）が安定しているか上昇している（すなわち、 減りません）。
- 患者は、CNSまたは髄外疾患の他の部位を有する可能性があります。 プロトコル療法中は頭蓋照射は許可されません。
- 二次性AMLの患者は適格です。
- ダウン症の方が対象です。
- DNA脆弱性症候群（ファンコニー貧血、ブルーム症候群など）の患者は除外されます。
パフォーマンスレベル：
- 16 歳以上の患者では Karnofsky > 50%、16 歳以下の患者では Lansky > 50% (パフォーマンス スケールについては付録 II を参照)
以前の治療-患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
- ヒドロキシ尿素による細胞減少：ヒドロキシ尿素を開始し、デシタビン/ボリノスタットの開始前に最大 24 時間継続することができます。 全身プロトコール療法を開始する前に芽球数をコントロールするために、白血球増加が著しい患者 (WBC > 50,000/L) にはヒドロキシ尿素を使用することをお勧めします。
- 細胞毒性療法を受けている間に再発した患者：髄腔内化学療法を除いて、細胞毒性療法の完了から少なくとも14日が経過している必要があります。
造血幹細胞移植（HSCT）：
-HSCT後に再発を経験した患者は、急性または慢性の移植片対宿主病（GVHD）の証拠がなく、少なくとも7日間（例： ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス）。 非GVHDおよび/または非白血病治療のためのステロイド治療は許容されます。
造血成長因子:
-登録時にGCSFまたは他の成長因子による治療が完了してから少なくとも7日が経過している必要があります。 ペグフィルグラスチム（ニューラスタ®）による治療が終了してから14日以上経過している必要があります。
生物学的（抗腫瘍剤）：
-生物学的製剤の最後の投与から少なくとも7日後。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります。
モノクローナル抗体：モノクローナル抗体の最後の投与後、抗体の半減期が少なくとも3回経過している必要があります（つまり、 ゲムツズマブ = 36 日)
免疫療法: 免疫療法の完了後、少なくとも 42 日。 腫瘍ワクチンまたはCAR T細胞療法。
XRT: 頭蓋または頭蓋脊髄の XRT は、プロトコル療法中は禁止されています。 非 CNS クロロマに照射する場合、ウォッシュアウト期間は必要ありません。以前に TBI、頭蓋または頭蓋脊髄 XRT を受けた場合は、90 日以上経過している必要があります。
以前の脱メチル化および/またはHDAC阻害剤療法：以前にDNMTiを受けた患者（例： デシタビン) および/または HDACi (例: ボリノスタット) 療法は、この第 1 相試験に参加する資格があります。 ウォッシュアウト期間として、前の DNMTi または HDACi から少なくとも 7 日間経過している必要があります。
腎機能および肝機能: 患者は、次の臨床検査値で示されるように、十分な腎機能および肝機能を備えている必要があります。
A. 次のように定義される適切な腎機能: 患者は計算されたクレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR ≥ 70ml/分/1.73m2 を持っている必要があります または年齢/性別に基づく正常な血清クレアチニン.
B. 十分な肝機能 定義: 直接ビリルビン < 1.5 x 年齢の上限 (ULN) または正常、およびアラニントランスアミナーゼ (ALT) < 5 x 年齢の ULN。 白血病による肝臓への関与が知られている、または疑われる患者の場合、肝臓の要件は免除されます。 これは、研究委員長または副委員長によって検討され、承認されなければなりません。
適切な心機能 定義: 心エコー図による短縮率が 27% 以上、または放射性核種血管造影図 (MUGA) による駆出率が 50% 以上。
生殖機能 A. 出産の可能性のある女性患者は、登録前 1 週間以内に尿または血清の妊娠検査が陰性であることが確認されている必要があります。
B.乳児を連れた女性患者は、この研究中に乳児に母乳を与えないことに同意する必要があります。
C. 出産の可能性のある男性および女性の患者は、治験責任医師が承認した有効な避妊法を治験期間中および治験治療後最低 6 か月間使用することに同意する必要があります。
除外基準:
- ボリノスタットの NG または G-Tube 投与は許可されていません。 カプセルは丸ごと飲み込むか、経口懸濁液として投与する必要があります。
- 彼らは現在、他の治験薬を受けています。
- 研究期間中に非プロトコル化学療法、放射線療法、または免疫療法を実施する計画があります。
- 彼らは、患者の安全またはコンプライアンスを損なう重大な併発疾患、病気、精神障害または社会的問題を抱えており、同意、研究への参加、フォローアップ、または研究結果の解釈を妨げています。
- 彼らは、研究で使用された薬のいずれかに対する既知のアレルギーを持っています.
- DNA脆弱性症候群の患者は除外されます（例： ファンコニ貧血、ブルーム症候群）
- 彼らはバルプロ酸（VPA）療法を受けています。
- -急性前骨髄球性白血病（APL、APML）の患者は除外されます
- -研究登録時にアクティブで制御されていない感染が記録されている患者は適格ではありません
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：他の
デシタビン、ボリノスタット、フルダラビン、高用量シタラビン、フィルグラスチム (G-CSF)
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用量レベル #0: 5 mg/m2 用量レベル #1: 7.5 mg/m2 用量レベル #2: 10 mg/m2 用量レベル #3: 15 mg/m2 用量レベル #4: 20 mg/m2 を __ 時間にわたって IV 投与1日目から5日目
他の名前：
年
他の名前：
ANC回復の証拠が得られるまで5日目に投与 (>500/μL) 5μg/kg/用量 IVまたはSQ (0時間から開始)
他の名前：
30 mg/m2/日を 30 分かけて IV (0 時間から開始 - G-CSF の直後)
他の名前：
2000 mg/m2/日 (0.5 時間から開始)、3 時間かけて IV、6 日目から 10 日目
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ボリノスタット、フルダラビン、高用量シタラビン、G-CSF と併用しても安全に投与できるデシタビンの用量 (FLAG)
時間枠：コース 1 DLT 評価期間中、約 9 週間
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用量制限毒性 (DLT) の発生率が測定されます。
最大耐用量は、治療サイクル 1 中に 6 人の患者のうち 1 人以下が DLT を経験する最高の研究用量になります。
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コース 1 DLT 評価期間中、約 9 週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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末梢血単核細胞の免疫表現型の変化を調べる。
時間枠：約8週間
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末梢血サンプルを使用して末梢血単核細胞の免疫表現型の変化を調べる
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約8週間
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サイトカイン含有量について血漿を分析する。
時間枠：約8週間
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血漿サンプルを使用して、血漿のサイトカイン含有量を分析します。
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約8週間
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生物学的変化と臨床反応との相関関係を分析する。
時間枠：約8週間
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標準的な統計的方法を使用して、生物学的変化と臨床反応との相関関係を分析する
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約8週間
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デシタビンおよびボリノスタット治療前後の末梢血 (PB) および骨髄 (BM) の低メチル化の程度を確立するには:
時間枠：約8週間
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縮小表示バイサルファイト シーケンス (RRBS) を使用して、単一ヌクレオチド レベルでのゲノム全体のメチル化プロファイルを分析します。 DNAメチル化の全体的な変化を定量的に評価するために、LINE-メチル化アッセイが利用され、イルミナの高度なInfinium MethylationEPIC BeadChipによって特定の遺伝子が監視されます。
転写活性化 (H3K4me3 および H3K27ac) および抑制 (H3K9me3 および H3K27me3) とアイソタイプ コントロールに関連するヒストン修飾に特異的な抗体を用いたクロマチン免疫沈降 (ChIP)、それに続く DNA 配列決定 (ChIP-seq)。 RNA シーケンス解析は、グローバルなトランスクリプトームの変化を測定するために使用されます。
CD33+ 臍帯血細胞、全骨髄、または末梢血幹細胞 (PBSC) のプロファイルは、各サンプルの正常なコントロールとして使用されます。
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約8週間
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デシタビンとボリノスタットによる治療前および治療後の DNA メチル化と遺伝子発現との相関関係を分析すること。
時間枠：約8週間
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対になった前（0日目）および暴露後（5日目、14日目、および35日目）の白血病芽球で以下を比較することによる、機能的エピジェネティックプロファイルに対するDNMTi / HDACiの組み合わせのin vivo効果の評価：DNAプロモーター過剰メチル化の逆転パイロシーケンシングに基づくメチル化アッセイで検証された、RRBS を使用した対象の「抑制された」遺伝子。 ChIP-qPCR で検証された、H3K9/14 ChIP-seq を使用した対象の「抑制された」遺伝子に関連する H3K9/14 アセチル化の増加。 qRT-PCRによって検証された、RNA seqを使用した目的の「抑制された」遺伝子の転写サイレンシングの逆転。
DNMTi/HDACi の 5 日間の「ウィンドウ」中に重大な急性細胞死が起こる可能性は低いため、5 日目のサンプルを使用してエピジェネティック療法の in vivo 効果を評価するまたとない機会が得られます。
14 日目の末梢血と 35 日目の骨髄サンプルも、これらの時点で白血病性芽球が持続する患者に寄与します。
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約8週間
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
- 病理学的プロセス
- 新生物
- 疾患の属性
- 組織型別の新生物
- 血液疾患
- 白血病、骨髄性
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- フルダラビン
- フルダラビンリン酸
- 顆粒球コロニー刺激因子
- Filgrastim
その他の研究ID番号
- T2016-003
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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