Reprogramação Epigenética em LMA Recaída/Refratária
Reprogramação epigenética em recaída de LMA: um estudo de fase 1 de decitabina e vorinostat seguido de fludarabina, citarabina e G-CSF (FLAG) em crianças e adultos jovens com LMA recidivante/refratária
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Westmead, Austrália
- Children's Hospital at Westmead
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New South Wales
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Randwick, New South Wales, Austrália, 2031
- Sydney Children's Hospital
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá
- Sainte Justine University Hospital
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Orange, California, Estados Unidos, 92868
- Children's Hospital Orange County
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94158
- UCSF School of Medicine
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- The Children's Hospital, University of Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami
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St. Petersburg, Florida, Estados Unidos, 33701
- All Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
- Johns Hopkins University
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
- Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-0914
- C.S. Mott Children's Hospital
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- New York University Medical Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Children's Hospital New York-Presbyterian
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28203
- Levine Children's Hospital
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
- Cook Children's Medical Center
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Cancer Center, Baylor
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84113
- Primary Children's Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter ≥ 1 e ≤ 25 anos de idade.
Diagnóstico: Pacientes com LMA recidivante ou refratária devem ter doença mensurável ( > M1 medula)
- 1ª ou maior recaída, OU
- Falhou em entrar em remissão após a 1ª ou maior recaída, OU
- Falhou em entrar em remissão do diagnóstico original após 2 ou mais tentativas de indução
Elegibilidade para pacientes com medula M1; definido como > 0,1% por fluxo ou teste molecular (por exemplo, PCR).
- deve incluir duas medulas em série (pelo menos 1 semana de intervalo) demonstrando doença residual mínima estável ou crescente (DRM) (ou seja, não diminuindo).
- Os pacientes podem ter SNC ou outros locais de doença extramedular. Nenhuma irradiação craniana é permitida durante a terapia do protocolo.
- Pacientes com LMA secundária são elegíveis.
- Pacientes com síndrome de Down são elegíveis.
- Pacientes com síndromes de fragilidade do DNA (como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom) são excluídos.
Nível de performance:
- Karnofsky > 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky > 50% para pacientes ≤ 16 anos de idade (consulte o Apêndice II para escalas de desempenho)
Terapia prévia - Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
- Citorredução com hidroxiureia: a hidroxiureia pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início de decitabina/vorinostat. Recomenda-se o uso de hidroxiureia em pacientes com leucocitose significativa (WBC >50.000/L) para controlar a contagem de blastos antes do início da terapia de protocolo sistêmico.
- Pacientes que recaíram enquanto estavam recebendo terapia citotóxica: pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde o término da terapia citotóxica, exceto quimioterapia intratecal.
Transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT):
- Pacientes que tiveram recaída após um HSCT são elegíveis, desde que não tenham evidência de Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica e estejam sem terapia de imunossupressão de transplante por pelo menos 7 dias (p. esteroides, ciclosporina, tacrolimus). A terapia com esteróides para não GVHD e/ou terapia não leucêmica é aceitável.
Fatores de crescimento hematopoiéticos:
- Deve ter se passado pelo menos 7 dias desde o término da terapia com GCSF ou outros fatores de crescimento no momento da inscrição. Deve ter passado pelo menos 14 dias desde o término da terapia com pegfilgrastim (Neulasta ®)
Biológicos (agente antineoplásico):
-Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo devem ter decorrido após a última dose de anticorpo monoclonal (ou seja, Gentuzumabe = 36 dias)
Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer período de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores ou terapia com células CAR T.
XRT: Cranio ou craniospinal XRT é proibido durante a terapia de protocolo. Nenhum período de washout é necessário para a radiação administrada a cloromas não pertencentes ao SNC; >90 dias devem ter se passado se TCE anterior, crânio ou XRT cranioespinhal.
Terapia anterior de desmetilação e/ou inibidor de HDAC: pacientes que receberam DNMTi anteriormente (por exemplo, decitabina) e/ou HDACi (por exemplo vorinostat) são elegíveis para participar deste estudo de Fase 1. Pelo menos 7 dias devem ter se passado desde o DNMTi ou HDACi anterior como um período de washout.
Função renal e hepática: Os pacientes devem ter funções renais e hepáticas adequadas conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:
A. Função renal adequada definida como: O paciente deve ter uma depuração de creatinina calculada ou radioisótopo GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 OU uma creatinina sérica normal com base na idade/sexo.
B. Função hepática adequada Definida como: bilirrubina direta < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade ou normal, E alanina transaminase (ALT) < 5 x LSN para a idade. Os requisitos hepáticos são dispensados para pacientes com envolvimento hepático conhecido ou suspeito por leucemia. Isso deve ser revisado e aprovado pelo presidente ou vice-presidente do estudo.
Função Cardíaca Adequada Definida como: Fração de encurtamento de ≥ 27% por ecocardiograma, OU fração de ejeção de ≥ 50% por angiografia com radionuclídeo (MUGA).
Função reprodutiva A. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado dentro de 1 semana antes da inscrição.
B. Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.
C. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz aprovado pelo investigador durante o estudo e por no mínimo 6 meses após o tratamento do estudo.
Critério de exclusão:
- Nenhuma administração NG ou G-Tube de Vorinostat é permitida. A cápsula deve ser engolida inteira ou administrada como suspensão oral.
- Eles estão atualmente recebendo outras drogas experimentais.
- Existe um plano para administrar quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia não protocolares durante o período do estudo.
- Eles têm doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometeria a segurança ou adesão do paciente, interferiria no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo.
- Eles têm uma alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos usados no estudo.
- Pacientes com síndromes de fragilidade do DNA são excluídos (por exemplo, Anemia de Fanconi, Síndrome de Bloom)
- Eles estão recebendo terapia com ácido valpróico (VPA).
- Pacientes com Leucemia Promielocítica Aguda (APL, APML) são excluídos
- Pacientes com infecção ativa e não controlada documentada no momento da entrada no estudo não são elegíveis
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Outro: Outro
decitabina, vorinostat, fludarabina, citarabina em altas doses, filgrastim (G-CSF)
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Nível de dose nº 0: 5 mg/m2 Nível de dose nº 1: 7,5 mg/m2 Nível de dose nº 2: 10 mg/m2 Nível de dose nº 3: 15 mg/m2 Nível de dose nº 4: 20 mg/m2 administrados IV durante __ hora nos dias 1 a 5
Outros nomes:
Idade
Outros nomes:
Administrado nos dias 5 até evidência de recuperação de CAN (>500/µL)5µg/kg/dose IV ou SQ (começando na hora 0)
Outros nomes:
30 mg/m2/dia IV durante 30 minutos (começando na Hora 0 - Imediatamente após G-CSF)
Outros nomes:
2.000 mg/m2/dia (começando na hora 0,5), IV durante 3 horas, dias 6-10
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A dose de decitabina que pode ser administrada com segurança com vorinostat, fludarabina, citarabina em altas doses e G-CSF (FLAG)
Prazo: durante o período de avaliação DLT do curso 1, aproximadamente 9 semanas
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A incidência de toxicidade limitante da dose (DLT) será medida.
A dose máxima tolerada será a dose mais alta do estudo na qual 1 ou menos dos seis pacientes experimentam DLT durante o ciclo 1 da terapia
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durante o período de avaliação DLT do curso 1, aproximadamente 9 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Examinar as células mononucleares do sangue periférico quanto a alterações imunofenotípicas.
Prazo: aproximadamente 8 semanas
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Para examinar as células mononucleares do sangue periférico quanto a alterações imunofenotípicas usando amostras de sangue periférico
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aproximadamente 8 semanas
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Analisar o plasma quanto ao conteúdo de citocinas.
Prazo: aproximadamente 8 semanas
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Analisar o plasma quanto ao conteúdo de citocinas usando amostras de plasma.
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aproximadamente 8 semanas
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Analisar a correlação entre alterações biológicas e resposta clínica.
Prazo: aproximadamente 8 semanas
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Analisar a correlação entre alterações biológicas e resposta clínica usando métodos estatísticos padrão
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aproximadamente 8 semanas
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Para estabelecer a extensão da hipometilação do sangue periférico (PB) e da medula óssea (BM) antes e depois do tratamento com decitabina e vorinostat:
Prazo: aproximadamente 8 semanas
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O sequenciamento de bissulfito de representação reduzida (RRBS) será usado para analisar os perfis de metilação de todo o genoma em um único nível de nucleotídeo; Para avaliar quantitativamente as mudanças globais na metilação do DNA, um ensaio de LINE-metilação será utilizado e genes específicos serão monitorados por meio do avançado Infinium MethylationEPIC BeadChip da Illumina.
Imunoprecipitação de cromatina (ChIP) com anticorpos específicos para modificações de histonas associadas à ativação transcricional (H3K4me3 e H3K27ac) e repressão (H3K9me3 e H3K27me3) e controles isotípicos, seguido de sequenciamento de DNA (ChIP-seq); A análise de sequenciamento de RNA será usada para medir as mudanças globais no transcriptoma.
Perfis de células sanguíneas de cordão umbilical CD33+, medula óssea total ou células-tronco de sangue periférico (PBSCs) serão usados como controles normais para cada amostra.
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aproximadamente 8 semanas
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Analisar a correlação entre a metilação do DNA e a expressão gênica pré e pós-tratamento com decitabina e vorinostat.
Prazo: aproximadamente 8 semanas
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Avaliação dos efeitos in vivo de DNMTi/HDACi combinados no perfil epigenético funcional comparando o seguinte em blastos leucêmicos pareados pré (dia 0) e pós-exposição (dia 5, dia 14 e dia 35): reversão da hipermetilação do promotor de DNA de genes "reprimidos" de interesse usando RRBS, validados com ensaio de metilação baseado em Pirosequenciamento; Aumento da acetilação H3K9/14 em associação com genes "reprimidos" de interesse usando H3K9/14 ChIP-seq, validado com ChIP-qPCR; Reversão do silenciamento transcricional de genes "reprimidos" de interesse usando RNA seq, validado por qRT-PCR.
Como a morte celular aguda significativa é improvável durante a "janela" de 5 dias de DNMTi/HDACi, teremos uma oportunidade única de avaliar os efeitos in vivo da terapia epigenética com a amostra do dia 5.
O sangue periférico do dia 14 e as amostras de medula do dia 35 também contribuirão em pacientes cujos blastos leucêmicos persistem nesses pontos de tempo.
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aproximadamente 8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Atributos da doença
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
- Leucemia Mieloide
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças hemic e linfáticas
- Recorrência
- Leucemia
- Leucemia Mieloide Aguda
- Peptídeos
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Ácidos nucleicos, nucleotídeos e nucleosídeos
- Fatores biológicos
- Carboidratos
- Ácidos carboxílicos
- Ácidos hidroxi
- Anilides
- Amidas
- Compostos de anilina
- Aminas
- Citidina
- Nucleosídeos de pirimidina
- Pirimidinas
- Compostos AZA
- Nucleosídeos
- Ribonucleosídeos
- Peptídeos e proteínas de sinalização intercelular
- Arabinonucleosides
- Glicoproteínas
- Glicoconjugados
- Azacitidina
- Ácidos hidroxâmicos
- Hidroxilaminas
- Fatores estimuladores de colônias
- Fatores de crescimento celular hematopoiético
- Citocinas
- Decitabina
- Vorinostat
- Citarabina
- fludarabina
- fosfato de fludarabina
- Fator estimulador de colônias de granulócitos
- Filgrastim
Outros números de identificação do estudo
- T2016-003
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .