Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Epigenetisk omprogrammering ved tilbakefall/refraktær AML

30. september 2025 oppdatert av: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Epigenetisk omprogrammering ved tilbakefall av AML: En fase 1-studie av Decitabin og Vorinostat etterfulgt av Fludarabin, Cytarabin og G-CSF (FLAG) hos barn og unge voksne med tilbakefall/refraktær AML

Dette er en pilotstudie med bruk av decitabin og vorinostat før og under kjemoterapi med fludarabin, cytarabin og G-CSF (FLAG).

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Decitabin er et demetylerende middel og vorinostat er en HDAC-hemmer. Bruk av demetyleringsmidler og HDAC-hemmere i kombinasjon har tidligere vist seg å ha synergistiske effekter ved å endre neoplastiske veier til kreftceller og tolereres godt i kliniske studier på mennesker. Med evnen til decitabin og vorinostat til å endre de unormale cellulære banene til leukemiske blaster og i det vesentlige slå av anti-apoptotiske proteiner, har leukemicellene blitt klargjort for cytotoksisk celledrap via kjemoterapeutiske midler. Denne studien vil stille spørsmålet om kombinasjonen av decitabin og vorinostat etterfulgt av kjemoterapi er mulig eller ikke, og om det kan påvirke resultatet positivt hos pasienter med residiverende eller refraktær akutt myelogen leukemi.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

37

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Australia
      • Westmead, Australia
        • Children's Hospital at Westmead
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australia, 2031
        • Sydney Children's Hospital
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada
        • Sainte Justine University Hospital
  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Forente stater, 92868
        • Children's Hospital Orange County
      • San Francisco, California, Forente stater, 94158
        • UCSF School of Medicine
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • The Children's Hospital, University of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Forente stater, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Forente stater, 33136
        • University of Miami
      • St. Petersburg, Florida, Forente stater, 33701
        • All Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21231
        • Johns Hopkins University
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21231
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109
        • CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55404
        • Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10016
        • New York University Medical Center
      • New York, New York, Forente stater, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Forente stater, 28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forente stater, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Forente stater, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • Texas Children's Cancer Center, Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Forente stater, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

1 år til 25 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

- Pasienter må være ≥ 1 og ≤25 år.

Diagnose: Pasienter med tilbakefall eller refraktær AML må ha målbar sykdom (>M1 marg)

  • 1. eller større tilbakefall, ELLER
  • Kunne ikke gå i remisjon etter 1. eller større tilbakefall, ELLER
  • Klarte ikke å gå i remisjon fra opprinnelig diagnose etter 2 eller flere induksjonsforsøk

Kvalifisering for pasienter med en M1 marg; definert som >0,1 % ved strømnings- eller molekylær testing (f.eks. PCR).

  • må inkludere to seriemarger (minst 1 ukes mellomrom) som viser stabil eller stigende minimal restsykdom (MRD) (dvs. ikke synkende).
  • Pasienter kan ha CNS eller andre steder med ekstramedullær sykdom. Ingen kraniell bestråling er tillatt under protokollbehandlingen.
  • Pasienter med sekundær AML er kvalifisert.
  • Pasienter med Downs syndrom er kvalifisert.
  • Pasienter med DNA-skjørhetssyndromer (som Fanconi-anemi, Bloom-syndrom) er ekskludert.

Ytelsesnivå:

- Karnofsky >50 % for pasienter >16 år og Lansky > 50 % for pasienter ≤ 16 år (se vedlegg II for ytelsesskalaer)

Tidligere behandling – Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.

  1. Cytoreduksjon med hydroksyurea: hydroksyurea kan startes og fortsettes i opptil 24 timer før oppstart av decitabin/vorinostat. Det anbefales å bruke hydroksyurea hos pasienter med signifikant leukocytose (WBC >50 000/L) for å kontrollere blasttellingen før oppstart av systemisk protokollbehandling.
  2. Pasienter som fikk tilbakefall mens de får cellegiftbehandling: minst 14 dager må ha gått siden fullført cellegiftbehandling, unntatt intratekal kjemoterapi.

Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT):

- Pasienter som har opplevd tilbakefall etter en HSCT er kvalifisert, forutsatt at de ikke har tegn på akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) og er av med all transplantasjonsimmunsuppresjonsbehandling i minst 7 dager (f.eks. steroider, ciklosporin, takrolimus). Steroidbehandling for ikke-GVHD og/eller ikke-leukemibehandling er akseptabelt.

Hematopoetiske vekstfaktorer:

- Det må ha gått minst 7 dager siden fullført behandling med GCSF eller andre vekstfaktorer på tidspunktet for registrering. Det må ha gått minst 14 dager siden avsluttet behandling med pegfilgrastim (Neulasta ®)

Biologisk (anti-neoplastisk middel):

-Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.

Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet må ha gått etter siste dose av monoklonalt antistoff (dvs. Gemtuzumab = 36 dager)

Immunterapi: Minst 42 dager etter fullføring av enhver tid med immunterapi, f.eks. tumorvaksiner eller CAR T-cellebehandling.

XRT: Kranio eller kraniospinal XRT er forbudt under protokollbehandling. Ingen utvaskingsperiode er nødvendig for stråling gitt til ikke-CNS-kloromer; >90 dager må ha gått hvis tidligere TBI, kranio eller kraniospinal XRT.

Tidligere demetylerings- og/eller HDAC-hemmerterapi: Pasienter som tidligere har fått DNMTi (f. decitabin) og/eller HDACi (f.eks. vorinostat) behandling er kvalifisert til å delta i denne fase 1-studien. Minst 7 dager må ha gått fra tidligere DNMTi eller HDACi som en utvaskingsperiode.

Nyre- og leverfunksjon: Pasienter må ha tilstrekkelige nyre- og leverfunksjoner som indikert av følgende laboratorieverdier:

A. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som: Pasienten må ha en beregnet kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 ELLER et normalt serumkreatinin basert på alder/kjønn.

B. Adekvat leverfunksjon Definert som: Direkte bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder eller normal, OG alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN for alder. Leverkravene fravikes for pasienter med kjent eller mistenkt leverpåvirkning av leukemi. Dette skal gjennomgås av og godkjennes av studieleder eller nestleder.

Tilstrekkelig hjertefunksjon Definert som: Forkortende fraksjon på ≥ 27 % ved ekkokardiogram, ELLER ejeksjonsfraksjon på ≥ 50 % ved radionuklidangiogram (MUGA).

Reproduktiv funksjon A. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha bekreftet en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 1 uke før registrering.

B. Kvinnelige pasienter med spedbarn må samtykke i å ikke amme sine spedbarn mens de er på denne studien.

C. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode godkjent av utrederen under studien og i minimum 6 måneder etter studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

  • Ingen NG eller G-Tube administrering av Vorinostat er tillatt. Kapselen må svelges hele eller gis som oral suspensjon.
  • De mottar for tiden andre undersøkelsesmedisiner.
  • Det er en plan for å administrere ikke-protokollbasert kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løpet av studieperioden.
  • De har betydelig samtidig sykdom, sykdom, psykiatrisk lidelse eller sosiale problemer som ville kompromittere pasientsikkerhet eller etterlevelse, forstyrre samtykke, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieresultater.
  • De har en kjent allergi mot noen av stoffene som ble brukt i studien.
  • Pasienter med DNA-skjørhetssyndrom er ekskludert (f. Fanconi-anemi, Bloom-syndrom)
  • De får behandling med valproinsyre (VPA).
  • Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi (APL, APML) er ekskludert
  • Pasienter med dokumentert aktiv og ukontrollert infeksjon på tidspunktet for studiestart er ikke kvalifisert

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Annen: Annen
decitabin, vorinostat, fludarabin, høydose cytarabin, filgrastim (G-CSF)
Legemiddel: Decitabin
Dosenivå #0: 5 mg/m2 Dosenivå #1: 7,5 mg/m2 Dosenivå #2: 10 mg/m2 Dosenivå #3: 15 mg/m2 Dosenivå #4: 20 mg/m2 gitt IV over __ time på dag 1 til 5
Andre navn:
  • Dacogen
Legemiddel: Vorinostat
Alder
Andre navn:
  • Zolinza, SAHA, suberoylanilidsyre
Legemiddel: Filgrastim (G-CSF)
Gis på dag 5 inntil tegn på ANC-gjenoppretting (>500/µL)5 µg/kg/dose IV eller SQ (starter ved time 0)
Andre navn:
  • G-CSF, neupogen
Legemiddel: Fludarabin
30 mg/m2/dag IV over 30 minutter (starter ved time 0 - Umiddelbart etter G-CSF)
Andre navn:
  • Fludara
Legemiddel: Cytarabin
2000 mg/m2/dag (starter ved time 0,5), IV over 3 timer, dag 6-10
Andre navn:
  • Cytosin arabinosid, Ara-C, Cytosar

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Dosen decitabin som trygt kan gis med Vorinostat, Fludarabin, høydose Cytarabin og G-CSF (FLAG)
Tidsramme: i løpet av kurs 1 DLT evalueringsperiode, ca 9 uker
Forekomsten av dosebegrensende toksisitet (DLT) vil bli målt. Den maksimale tolererte dosen vil være den høyeste studiedosen der 1 eller færre av seks pasienter opplever DLT i løpet av syklus 1 av behandlingen
i løpet av kurs 1 DLT evalueringsperiode, ca 9 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Å undersøke mononukleære celler i perifert blod for immunfenotypiske endringer.
Tidsramme: ca 8 uker
Å undersøke mononukleære celler i perifert blod for immunfenotypiske endringer ved å bruke perifere blodprøver
ca 8 uker
For å analysere plasma for cytokininnhold.
Tidsramme: ca 8 uker
For å analysere plasma for cytokininnhold ved hjelp av plasmaprøver.
ca 8 uker
Å analysere sammenhengen mellom biologiske endringer og klinisk respons.
Tidsramme: ca 8 uker
Å analysere sammenhengen mellom biologiske endringer og klinisk respons ved bruk av standard statistiske metoder
ca 8 uker
For å fastslå omfanget av hypometylering av perifert blod (PB) og benmarg (BM) før og etter decitabin og vorinostatbehandling:
Tidsramme: ca 8 uker
Redusert representasjonsbisulfittsekvensering (RRBS) vil bli brukt til å analysere genomomfattende metyleringsprofiler på et enkelt nukleotidnivå; For å kvantitativt vurdere globale endringer i DNA-metylering, vil en LINE-metyleringsanalyse bli brukt og spesifikke gener overvåket gjennom avansert Infinium MethylationEPIC BeadChip fra Illumina. Kromatinimmunutfelling (ChIP) med antistoffer spesifikke for histonmodifikasjoner assosiert med transkripsjonell aktivering (H3K4me3 og H3K27ac) og undertrykkelse (H3K9me3 og H3K27me3) og isotypekontroller, etterfulgt av DNA-sekvensering (ChIP-seq); RNA-sekvenseringsanalyse vil bli brukt til å måle globale transkriptomendringer. Profiler av CD33+ navlestrengsblodceller, hel benmarg eller perifere blodstamceller (PBSCs) vil bli brukt som normale kontroller for hver prøve.
ca 8 uker
Å analysere sammenhengen mellom DNA-metylering og genuttrykk før og etter behandling med decitabin og vorinostat.
Tidsramme: ca 8 uker
Vurdering av in vivo-effektene av kombinert DNMTi/HDACi på den funksjonelle epigenetiske profilen ved å sammenligne følgende i parede pre- (dag 0) og post-eksponering (dag 5, dag 14 og dag 35) leukemiske blaster: reversering av DNA-promoter hypermetylering av "undertrykte" gener av interesse ved bruk av RRBS, validert med Pyrosequencing-basert metyleringsanalyse; Økning i H3K9/14 acetylering i forbindelse med "undertrykte" gener av interesse ved bruk av H3K9/14 ChIP-seq, validert med ChIP-qPCR; Reversering av transkripsjonsdemping av "undertrykte" gener av interesse ved bruk av RNA-seq, validert av qRT-PCR. Siden betydelig akutt celledrap er usannsynlig i løpet av 5-dagers "vinduet" til DNMTi/HDACi, vil vi ha en unik mulighet til å vurdere in vivo-effektene av epigenetisk terapi med dag 5-prøven. Dag 14 perifert blod og dag 35 margprøver vil også bidra hos pasienter hvis leukemieksplosjoner vedvarer på disse tidspunktene.
ca 8 uker

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

11. juli 2017

Primær fullføring (Faktiske)

9. juli 2020

Studiet fullført (Faktiske)

10. februar 2022

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

21. august 2017

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

23. august 2017

Først lagt ut (Faktiske)

28. august 2017

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Antatt)

16. oktober 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

30. september 2025

Sist bekreftet

1. mai 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • T2016-003

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

UBESLUTTE

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Ja

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Akutt myelogen leukemi

Kliniske studier på Decitabin

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Bosnia & Herzegovina

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere