Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Эпигенетическое перепрограммирование при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ

30 сентября 2025 г. обновлено: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Эпигенетическое репрограммирование при рецидиве ОМЛ: исследование фазы 1 децитабина и вориностата с последующим применением флударабина, цитарабина и Г-КСФ (FLAG) у детей и молодых людей с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ

Это пилотное исследование с использованием децитабина и вориностата до и во время химиотерапии флударабином, цитарабином и Г-КСФ (FLAG).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Децитабин является деметилирующим агентом, а вориностат является ингибитором HDAC. Ранее было показано, что использование деметилирующих агентов и ингибиторов HDAC в комбинации имеет синергетический эффект в изменении неопластических путей раковых клеток и хорошо переносится в клинических исследованиях на людях. Благодаря способности децитабина и вориностата изменять аномальные клеточные пути лейкемических бластов и по существу отключать антиапоптотические белки, лейкозные клетки становятся подготовленными для уничтожения цитотоксических клеток с помощью химиотерапевтических агентов. В этом исследовании будет поставлен вопрос о том, осуществима ли комбинация децитабина и вориностата с последующей химиотерапией и может ли она положительно повлиять на исход у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелогенным лейкозом.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

37

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австралия
      • Westmead, Австралия
        • Children's Hospital at Westmead
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Австралия, 2031
        • Sydney Children's Hospital
  • Канада
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Канада, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Канада
        • Sainte Justine University Hospital
  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Соединенные Штаты, 92868
        • Children's Hospital Orange County
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94158
        • UCSF School of Medicine
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • The Children's Hospital, University of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33136
        • University of Miami
      • St. Petersburg, Florida, Соединенные Штаты, 33701
        • All Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
        • Johns Hopkins University
      • Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
      • Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
        • CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55404
        • Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10016
        • New York University Medical Center
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Соединенные Штаты, 28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Соединенные Штаты, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Texas Children's Cancer Center, Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты, 84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 1 год до 25 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

- Возраст пациентов должен быть ≥ 1 и ≤ 25 лет.

Диагноз: у пациентов с рецидивом или рефрактерным ОМЛ должно быть измеримое заболевание (> M1 костный мозг)

  • 1-й или более рецидив, ИЛИ
  • Не удалось достичь ремиссии после 1-го или более рецидива, ИЛИ
  • Не удалось достичь ремиссии по сравнению с первоначальным диагнозом после 2 или более попыток индукции

Право на участие для пациентов с костным мозгом M1; определяется как > 0,1% по данным проточного или молекулярного тестирования (например, ПЦР).

  • должны включать два серийных образца костного мозга (с интервалом не менее 1 недели), демонстрирующие стабильную или нарастающую минимальную остаточную болезнь (МОБ) (т. не снижается).
  • Пациенты могут иметь ЦНС или другие очаги экстрамедуллярного поражения. Во время протокольной терапии не допускается краниальное облучение.
  • Пациенты со вторичным ОМЛ подходят.
  • Пациенты с синдромом Дауна имеют право на участие.
  • Пациенты с синдромами ломкости ДНК (такими как анемия Фанкони, синдром Блума) исключаются.

Уровень исполнения:

- Карновский > 50 % для пациентов старше 16 лет и Лански > 50 % для пациентов ≤ 16 лет (см. Шкалы показателей в Приложении II)

Предшествующая терапия. Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

  1. Циторедукция гидроксимочевиной: гидроксимочевина может быть начата и продолжена в течение 24 часов до начала приема децитабина/вориностата. Рекомендуется использовать гидроксимочевину у пациентов со значительным лейкоцитозом (лейкоциты > 50 000/л) для контроля количества бластов до начала системной протокольной терапии.
  2. Пациенты, у которых развился рецидив во время проведения цитотоксической терапии: с момента завершения цитотоксической терапии должно пройти не менее 14 дней, за исключением интратекальной химиотерапии.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

- Пациенты, перенесшие рецидив после ТГСК, имеют право на участие, при условии, что у них нет признаков острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и прекращена вся иммуносупрессивная терапия трансплантации в течение как минимум 7 дней (например, стероиды, циклоспорин, такролимус). Приемлема стероидная терапия при отсутствии РТПХ и/или лейкемии.

Гемопоэтические факторы роста:

- На момент регистрации должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии GCSF или другими факторами роста. С момента завершения терапии пегфилграстимом (Neulasta®) должно пройти не менее 14 дней.

Биологический (противоопухолевый агент):

- Не менее 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.

Моноклональные антитела: после введения последней дозы моноклонального антитела должно пройти не менее 3 периодов полувыведения антитела (т. Гемтузумаб = 36 дней)

Иммунотерапия: по крайней мере через 42 дня после завершения любого периода иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины или CAR T-клеточная терапия.

XRT: Кранио или краниоспинальная XRT запрещена во время протокольной терапии. Для облучения хлором вне ЦНС период вымывания не требуется; >90 дней должно пройти, если ранее была ЧМТ, кранио- или краниоспинальная XRT.

Предшествующая терапия деметилированием и/или ингибитором HDAC: пациенты, ранее получавшие DNMTi (например, децитабин) и/или HDACi (например, терапии вориностатом) имеют право участвовать в этом исследовании фазы 1. После предыдущего DNMTi или HDACi должно пройти не менее 7 дней в качестве периода вымывания.

Функция почек и печени. Пациенты должны иметь адекватные функции почек и печени, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

A. Адекватная функция почек определяется как: У пациента должен быть расчетный клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2. ИЛИ нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола.

B. Адекватная функция печени Определяется как: прямой билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста или нормы, И аланинтрансаминаза (АЛТ) < 5 x ВГН для возраста. Печеночные требования отменяются для пациентов с известным или подозреваемым поражением печени лейкемией. Это должно быть рассмотрено и одобрено научным руководителем или его заместителем.

Адекватная функция сердца определяется как: фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме ИЛИ фракция выброса ≥ 50% по радионуклидной ангиограмме (MUGA).

Репродуктивная функция A. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность, подтвержденный в течение 1 недели до включения в исследование.

B. Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить своих детей грудью во время этого исследования.

C. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции, одобренного исследователем, во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после исследуемого лечения.

Критерий исключения:

  • Запрещено введение вориностата через назогастральный зонд или через G-Tube. Капсулу следует проглатывать целиком или принимать в виде суспензии для приема внутрь.
  • В настоящее время они получают другие исследуемые препараты.
  • В течение периода исследования планируется провести непротокольную химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.
  • У них имеется серьезное сопутствующее заболевание, заболевание, психическое расстройство или социальная проблема, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или его соблюдение, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.
  • У них есть известная аллергия на любой из препаратов, используемых в исследовании.
  • Исключаются пациенты с синдромами ломкости ДНК (например, Анемия Фанкони, синдром Блума)
  • Они получают терапию вальпроевой кислотой (VPA).
  • Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ, ОПМЛ) исключены.
  • Пациенты с подтвержденной активной и неконтролируемой инфекцией на момент включения в исследование не допускаются.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Другой: Другой
децитабин, вориностат, флударабин, высокие дозы цитарабина, филграстим (G-CSF)
Лекарство: Децитабин
Уровень дозы №0: 5 мг/м2 Уровень дозы №1: 7,5 мг/м2 Уровень дозы №2: 10 мг/м2 Уровень дозы №3: 15 мг/м2 Уровень дозы №4: 20 мг/м2 внутривенно в течение __ часа с 1 по 5 день
Другие имена:
  • Дакоген
Лекарство: Вориностат
Возраст
Другие имена:
  • Золинза, САГК, субероиланилидная кислота
Лекарство: Филграстим (Г-КСФ)
Вводится на 5-й день до появления признаков восстановления АНК (>500/мкл) 5 мкг/кг/доза в/в или п/к (начиная с 0 часа)
Другие имена:
  • Г-КСФ, нейпоген
Лекарство: Флударабин
30 мг/м2/день внутривенно в течение 30 минут (начиная с часа 0 — сразу после Г-КСФ)
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Цитарабин
2000 мг/м2/день (начиная с 0,5 часа), внутривенно в течение 3 часов, дни 6-10
Другие имена:
  • Цитозинарабинозид, Ара-С, Цитозар

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Доза децитабина, которую можно безопасно назначать вместе с вориностатом, флударабином, высокими дозами цитарабина и G-CSF (FLAG)
Временное ограничение: в течение курса 1, период оценки DLT, около 9 недель
Будет измерена частота дозолимитирующей токсичности (DLT). Максимально переносимой дозой будет самая высокая исследуемая доза, при которой у 1 или менее из шести пациентов возникает ДЛТ во время 1-го цикла терапии.
в течение курса 1, период оценки DLT, около 9 недель

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Исследование мононуклеаров периферической крови на иммунофенотипические изменения.
Временное ограничение: около 8 недель
Исследование мононуклеарных клеток периферической крови на иммунофенотипические изменения с использованием образцов периферической крови.
около 8 недель
Анализ плазмы на содержание цитокинов.
Временное ограничение: около 8 недель
Провести анализ плазмы на содержание цитокинов с использованием образцов плазмы.
около 8 недель
Анализировать корреляцию между биологическими изменениями и клиническим ответом.
Временное ограничение: около 8 недель
Для анализа корреляции между биологическими изменениями и клиническим ответом с использованием стандартных статистических методов.
около 8 недель
Для установления степени гипометилирования периферической крови (ПБ) и костного мозга (КМ) до и после лечения децитабином и вориностатом:
Временное ограничение: около 8 недель
Бисульфитное секвенирование с уменьшенным представлением (RRBS) будет использоваться для анализа профилей метилирования всего генома на уровне одного нуклеотида; Для количественной оценки глобальных изменений в метилировании ДНК будет использоваться анализ LINE-метилирования, а конкретные гены будут отслеживаться с помощью передового чипа Infinium MethylationEPIC BeadChip от Illumina. Иммунопреципитация хроматина (ChIP) с антителами, специфичными к модификациям гистонов, связанным с активацией транскрипции (H3K4me3 и H3K27ac) и репрессией (H3K9me3 и H3K27me3), и изотипическими контролями с последующим секвенированием ДНК (ChIP-seq); Анализ секвенирования РНК будет использоваться для измерения глобальных изменений транскриптома. Профили CD33+ клеток пуповинной крови, цельного костного мозга или стволовых клеток периферической крови (PBSC) будут использоваться в качестве обычных контролей для каждого образца.
около 8 недель
Проанализировать корреляцию между метилированием ДНК и экспрессией генов до и после лечения децитабином и вориностатом.
Временное ограничение: около 8 недель
Оценка in vivo эффектов комбинированного DNMTi/HDACi на функциональный эпигенетический профиль путем сравнения следующего в парных лейкемических бластах до (день 0) и после воздействия (день 5, 14 и 35): Реверсия гиперметилирования промотора ДНК «репрессированных» представляющих интерес генов с использованием RRBS, подтвержденных с помощью анализа метилирования на основе пиросеквенирования; Увеличение ацетилирования H3K9/14 в связи с «репрессированными» интересующими генами с использованием ChIP-seq H3K9/14, подтвержденное с помощью ChIP-qPCR; Инверсия подавления транскрипции «подавленных» представляющих интерес генов с использованием последовательности РНК, подтвержденная qRT-PCR. Поскольку значительная острая гибель клеток маловероятна в течение 5-дневного «окна» DNMTi/HDACi, у нас будет уникальная возможность оценить эффекты эпигенетической терапии in vivo с образцом 5-го дня. Образцы периферической крови на 14-й день и образцы костного мозга на 35-й день также внесут свой вклад у пациентов, у которых лейкемические бласты сохраняются в эти моменты времени.
около 8 недель

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

11 июля 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

9 июля 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

10 февраля 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

21 августа 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

23 августа 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

28 августа 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

16 октября 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

30 сентября 2025 г.

Последняя проверка

1 мая 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • T2016-003

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Germany

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться