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Riprogrammazione epigenetica nella LMA recidiva/refrattaria

30 settembre 2025 aggiornato da: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Riprogrammazione epigenetica nella leucemia mieloide acuta recidivante: uno studio di fase 1 su decitabina e vorinostat seguiti da fludarabina, citarabina e G-CSF (FLAG) in bambini e giovani adulti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria

Questo è uno studio pilota che utilizza decitabina e vorinostat prima e durante la chemioterapia con fludarabina, citarabina e G-CSF (FLAG).

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La decitabina è un agente demetilante e il vorinostat è un inibitore dell'HDAC. L'uso di agenti demetilanti e inibitori dell'HDAC in combinazione ha precedentemente dimostrato di avere effetti sinergici nell'alterare le vie neoplastiche delle cellule tumorali ed essere ben tollerato negli studi clinici sull'uomo. Con la capacità della decitabina e del vorinostat di alterare le vie cellulari anomale dei blasti leucemici e di disattivare essenzialmente le proteine ​​anti-apoptotiche, le cellule leucemiche sono state preparate per l'uccisione delle cellule citotossiche tramite agenti chemioterapici. Questo studio porrà la domanda se la combinazione di decitabina e vorinostat seguita da chemioterapia sia fattibile o meno e se possa avere un impatto positivo sull'esito nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

37

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Australia
      • Westmead, Australia
        • Children's Hospital at Westmead
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australia, 2031
        • Sydney Children's Hospital
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada
        • Sainte Justine University Hospital
  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Stati Uniti, 92868
        • Children's Hospital Orange County
      • San Francisco, California, Stati Uniti, 94158
        • UCSF School of Medicine
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
        • The Children's Hospital, University of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Stati Uniti, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Stati Uniti, 33136
        • University of Miami
      • St. Petersburg, Florida, Stati Uniti, 33701
        • All Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21231
        • Johns Hopkins University
      • Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21231
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
      • Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
        • CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Stati Uniti, 55404
        • Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10016
        • New York University Medical Center
      • New York, New York, Stati Uniti, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Stati Uniti, 28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Stati Uniti, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • Texas Children's Cancer Center, Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stati Uniti, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 1 anno a 25 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

- I pazienti devono avere un'età ≥ 1 e ≤25 anni.

Diagnosi: i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria devono avere una malattia misurabile (> midollo M1)

  • 1a o maggiore ricaduta, OPPURE
  • Impossibile entrare in remissione dopo la prima o più recidive, OPPURE
  • Impossibile entrare in remissione dalla diagnosi originale dopo 2 o più tentativi di induzione

Eleggibilità per pazienti con midollo M1; definito come >0,1% mediante test di flusso o molecolari (ad es. PCR).

  • deve includere due midolli seriali (a distanza di almeno 1 settimana) che dimostrino una malattia minima residua (MRD) stabile o in aumento (ad es. non declinante).
  • I pazienti possono avere il SNC o altre sedi di malattia extramidollare. Durante la terapia del protocollo non è consentita l'irradiazione cranica.
  • I pazienti con LMA secondaria sono ammissibili.
  • Sono ammessi i pazienti con sindrome di Down.
  • Sono esclusi i pazienti con sindromi da fragilità del DNA (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom).

Livello di performance:

- Karnofsky >50% per pazienti di età >16 anni e Lansky >50% per pazienti di età ≤16 anni (Vedi Appendice II per le scale di performance)

Terapia precedente - I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.

  1. Citoriduzione con idrossiurea: l'idrossiurea può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio di decitabina/vorinostat. Si raccomanda di utilizzare l'idrossiurea nei pazienti con leucocitosi significativa (WBC >50.000/L) per controllare la conta dei blasti prima dell'inizio della terapia del protocollo sistemico.
  2. Pazienti che hanno avuto una recidiva durante la terapia citotossica: devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia citotossica, ad eccezione della chemioterapia intratecale.

Trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT):

- I pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo un HSCT sono idonei, a condizione che non abbiano evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica e siano fuori da qualsiasi terapia di soppressione immunitaria del trapianto per almeno 7 giorni (ad es. steroidi, ciclosporina, tacrolimus). La terapia steroidea per la terapia non GVHD e/o non leucemica è accettabile.

Fattori di crescita emopoietici:

- Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con GCSF o altri fattori di crescita al momento dell'arruolamento. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia con pegfilgrastim (Neulasta ®)

Biologico (agente antineoplastico):

-Almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.

Anticorpi monoclonali: devono essere trascorse almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di anticorpo monoclonale (es. Gemtuzumab = 36 giorni)

Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi periodo di immunoterapia, ad es. vaccini antitumorali o terapia con cellule CAR-T.

XRT: XRT cranio o craniospinale è proibito durante la terapia del protocollo. Non è necessario alcun periodo di washout per le radiazioni somministrate a cloromi non CNS; Devono essere trascorsi >90 giorni se precedente trauma cranico, XRT cranio o craniospinale.

Precedente terapia con inibitori demetilanti e/o HDAC: pazienti che hanno ricevuto in precedenza DNMTi (ad es. decitabina) e/o HDACi (ad es. vorinostat) sono idonei a partecipare a questo studio di Fase 1. Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal precedente DNMTi o HDACi come periodo di washout.

Funzionalità renale ed epatica: i pazienti devono avere una funzionalità renale ed epatica adeguata, come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

A. Funzionalità renale adeguata definita come: il paziente deve avere una clearance della creatinina calcolata o GFR radioisotopico ≥ 70 ml/min/1,73 m2 O una creatinina sierica normale in base all'età/sesso.

B. Funzionalità epatica adeguata Definita come: bilirubina diretta < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età o normale, E alanina transaminasi (ALT) < 5 x ULN per età. I requisiti epatici non sono richiesti per i pazienti con coinvolgimento epatico noto o sospetto dovuto alla leucemia. Questo deve essere esaminato e approvato dal presidente dello studio o dal vicepresidente.

Funzionalità cardiaca adeguata Definita come: frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma, O frazione di eiezione ≥ 50% mediante angiogramma con radionuclide (MUGA).

Funzione riproduttiva A. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato entro 1 settimana prima dell'arruolamento.

B. Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare al seno i loro bambini durante questo studio.

C. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace approvato dallo sperimentatore durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo il trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

  • Non è consentita la somministrazione di Vorinostat con NG o G-Tube. La capsula deve essere deglutita intera o somministrata come sospensione orale.
  • Attualmente stanno ricevendo altri farmaci sperimentali.
  • Esiste un piano per somministrare chemioterapia, radioterapia o immunoterapia non protocollata durante il periodo di studio.
  • Hanno una significativa malattia concomitante, malattia, disturbo psichiatrico o problema sociale che comprometterebbe la sicurezza o la compliance del paziente, interferirebbe con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
  • Hanno un'allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nello studio.
  • Sono esclusi i pazienti con sindromi da fragilità del DNA (es. Anemia di Fanconi, Sindrome di Bloom)
  • Stanno ricevendo una terapia con acido valproico (VPA).
  • Sono esclusi i pazienti con leucemia promielocitica acuta (APL, APML).
  • I pazienti con infezione attiva e non controllata documentata al momento dell'ingresso nello studio non sono idonei

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Altro: Altro
decitabina, vorinostat, fludarabina, citarabina ad alte dosi, filgrastim (G-CSF)
Droga: Decitabina
Livello di dose n. 0: 5 mg/m2 Livello di dose n. 1: 7,5 mg/m2 Livello di dose n. 2: 10 mg/m2 Livello di dose n. 3: 15 mg/m2 Livello di dose n. nei giorni da 1 a 5
Altri nomi:
  • Dacogeno
Droga: Vorinostat
Età
Altri nomi:
  • Zolinza, SAHA, acido suberoilanilidico
Droga: Filgrastim (G-CSF)
Somministrato nei giorni 5 fino all'evidenza di recupero di ANC (>500/µL)5µg/kg/dose IV o SQ (a partire dall'ora 0)
Altri nomi:
  • G-CSF, neupogene
Droga: Fludarabina
30 mg/m2/die EV in 30 minuti (a partire dall'ora 0 - immediatamente dopo il G-CSF)
Altri nomi:
  • Fludar
Droga: Citarabina
2000 mg/m2/giorno (a partire dall'ora 0,5), EV in 3 ore, giorni 6-10
Altri nomi:
  • Citosina arabinoside, Ara-C, Cytosar

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
La dose di decitabina che può essere somministrata in sicurezza con Vorinostat, Fludarabina, Citarabina ad alte dosi e G-CSF (FLAG)
Lasso di tempo: durante il corso 1 periodo di valutazione DLT, circa 9 settimane
Verrà misurata l'incidenza della tossicità dose-limitante (DLT). La dose massima tollerata sarà la dose più alta in studio alla quale 1 o meno pazienti su sei sperimentano DLT durante il ciclo 1 della terapia
durante il corso 1 periodo di valutazione DLT, circa 9 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Per esaminare le cellule mononucleari del sangue periferico per i cambiamenti immunofenotipici.
Lasso di tempo: circa 8 settimane
Per esaminare le cellule mononucleari del sangue periferico per i cambiamenti immunofenotipici utilizzando campioni di sangue periferico
circa 8 settimane
Per analizzare il plasma per il contenuto di citochine.
Lasso di tempo: circa 8 settimane
Per analizzare il contenuto di citochine nel plasma utilizzando campioni di plasma.
circa 8 settimane
Analizzare la correlazione tra cambiamenti biologici e risposta clinica.
Lasso di tempo: circa 8 settimane
Analizzare la correlazione tra i cambiamenti biologici e la risposta clinica utilizzando metodi statistici standard
circa 8 settimane
Per stabilire l'entità dell'ipometilazione del sangue periferico (PB) e del midollo osseo (BM) prima e dopo il trattamento con decitabina e vorinostat:
Lasso di tempo: circa 8 settimane
Il sequenziamento con bisolfito a rappresentazione ridotta (RRBS) sarà utilizzato per analizzare i profili di metilazione dell'intero genoma a livello di singolo nucleotide; Per valutare quantitativamente i cambiamenti globali nella metilazione del DNA, verrà utilizzato un test di metilazione LINE e geni specifici monitorati attraverso l'avanzato Infinium MethylationEPIC BeadChip di Illumina. Immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) con anticorpi specifici per modificazioni istoniche associate ad attivazione trascrizionale (H3K4me3 e H3K27ac) e repressione (H3K9me3 e H3K27me3) e controlli isotipici, seguita da sequenziamento del DNA (ChIP-seq); L'analisi del sequenziamento dell'RNA verrà utilizzata per misurare i cambiamenti globali del trascrittoma. I profili delle cellule del sangue del cordone ombelicale CD33+, del midollo osseo intero o delle cellule staminali del sangue periferico (PBSC) verranno utilizzati come controlli normali per ciascun campione.
circa 8 settimane
Analizzare la correlazione tra metilazione del DNA ed espressione genica prima e dopo il trattamento con decitabina e vorinostat.
Lasso di tempo: circa 8 settimane
Valutazione degli effetti in vivo di DNMTi/HDACi combinati sul profilo epigenetico funzionale confrontando quanto segue in blasti leucemici accoppiati pre- (giorno 0) e post-esposizione (giorno 5, giorno 14 e giorno 35): inversione dell'ipermetilazione del promotore del DNA di geni di interesse "repressi" mediante RRBS, validati con saggio di metilazione basato su Pyrosequencing; Aumento dell'acetilazione di H3K9/14 in associazione con geni di interesse "repressi" utilizzando H3K9/14 ChIP-seq, convalidato con ChIP-qPCR; Inversione del silenziamento trascrizionale di geni di interesse "repressi" utilizzando RNA seq, convalidato da qRT-PCR. Poiché è improbabile un'uccisione cellulare acuta significativa durante la "finestra" di 5 giorni di DNMTi/HDACi, avremo un'opportunità unica per valutare gli effetti in vivo della terapia epigenetica con il campione del giorno 5. I campioni di sangue periferico del giorno 14 e di midollo del giorno 35 contribuiranno anche nei pazienti i cui blasti leucemici persistono in questi punti temporali.
circa 8 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

11 luglio 2017

Completamento primario (Effettivo)

9 luglio 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

10 febbraio 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

21 agosto 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 agosto 2017

Primo Inserito (Effettivo)

28 agosto 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

16 ottobre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

30 settembre 2025

Ultimo verificato

1 maggio 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • T2016-003

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

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INDECISO

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Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

Sì

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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