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复发/难治性 AML 中的表观遗传重编程

2022年6月22日 更新者：Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

复发性 AML 中的表观遗传重编程：地西他滨和伏立诺他联合氟达拉滨、阿糖胞苷和 G-CSF (FLAG) 治疗复发/难治性 AML 儿童和青年的 1 期研究

这是一项在使用氟达拉滨、阿糖胞苷和 G-CSF (FLAG) 进行化疗之前和期间使用地西他滨和伏立诺他的初步研究。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

地西他滨是一种去甲基化剂，伏立诺他是一种 HDAC 抑制剂。 去甲基化剂和 HDAC 抑制剂的组合使用先前已被证明在改变癌细胞的肿瘤通路方面具有协同作用，并且在人类临床研究中具有良好的耐受性。 由于地西他滨和伏立诺他能够改变白血病母细胞的异常细胞通路并从根本上关闭抗凋亡蛋白，因此白血病细胞已经准备好通过化疗药物杀死细胞毒性细胞。 这项研究将询问地西他滨和伏立诺他联合化疗是否可行，以及它是否可以对复发或难治性急性髓性白血病患者的预后产生积极影响。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

37

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • British Columbia
      • Vancouver、British Columbia、加拿大、V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montreal、Quebec、加拿大
        • Sainte Justine University Hospital
  • 澳大利亚
      • Westmead、澳大利亚
        • Children's Hospital at Westmead
    • New South Wales
      • Randwick、New South Wales、澳大利亚、2031
        • Sydney Children's Hospital
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange、California、美国、92868
        • Children's Hospital Orange County
      • San Francisco、California、美国、94158
        • UCSF School of Medicine
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • The Children's Hospital, University of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami、Florida、美国、33136
        • University of Miami
      • Saint Petersburg、Florida、美国、33701
        • All Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21231
        • Johns Hopkins University
      • Baltimore、Maryland、美国、21231
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
        • CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55404
        • Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
    • New York
      • New York、New York、美国、10016
        • New York University Medical Center
      • New York、New York、美国、10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte、North Carolina、美国、28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cincinnati Children's Hospital
      • Columbus、Ohio、美国、43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland、Oregon、美国、97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth、Texas、美国、76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Texas Children's Cancer Center, Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
        • Medical College of Wisconsin

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 25年 (成人、孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

- 患者必须≥ 1 岁且≤ 25 岁。

诊断：复发或难治性 AML 患者必须有可测量的疾病（>M1 骨髓）

  • 第一次或多次复发，或
  • 第一次或多次复发后未能进入缓解期，或
  • 在 2 次或更多次诱导尝试后未能从最初的诊断进入缓解期

M1 骨髓患者的资格；通过流量或分子测试定义为 >0.1%（例如 聚合酶链反应）。

  • 必须包括两个系列骨髓（至少相隔 1 周），证明微小残留病 (MRD) 稳定或上升（即 不下降）。
  • 患者可能有中枢神经系统或其他部位的髓外疾病。 在协议治疗期间不允许进行颅内照射。
  • 继发性 AML 患者符合条件。
  • 唐氏综合症患者符合条件。
  • 患有 DNA 脆性综合征（如 Fanconi 贫血、Bloom 综合征）的患者被排除在外。

性能等级：

- 对于年龄 >16 岁的患者，Karnofsky >50%，对于年龄≤16 岁的患者，Lansky >50%（见附录 II 的性能量表）

既往治疗——在进入本研究之前，患者必须已从所有既往化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复。

  1. 用羟基脲进行细胞减灭：羟基脲可以在开始地西他滨/伏立诺他之前开始并持续长达 24 小时。 建议在白细胞显着增多 (WBC >50,000/L) 的患者中使用羟基脲，以在开始全身方案治疗前控制原始细胞计数。
  2. 接受细胞毒性治疗期间复发的患者：自细胞毒性治疗完成后至少已过去 14 天，鞘内化疗除外。

造血干细胞移植 (HSCT)：

- 在 HSCT 后经历过复发的患者符合条件，前提是他们没有急性或慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据并且停止所有移植免疫抑制治疗至少 7 天（例如 类固醇、环孢菌素、他克莫司）。 非 GVHD 和/或非白血病治疗的类固醇治疗是可以接受的。

造血生长因子：

- 必须在注册时完成 GCSF 或其他生长因子治疗后至少 7 天。 完成培非格司亭 (Neulasta®) 治疗后必须至少 14 天

生物制剂（抗肿瘤药物）：

-最后一次生物制剂给药后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。

单克隆抗体：在最后一剂单克隆抗体（即 吉妥珠单抗 = 36 天）

免疫疗法：任何时间的免疫疗法完成后至少 42 天，例如 肿瘤疫苗或 CAR T 细胞疗法。

XRT：在方案治疗期间禁止进行颅骨或颅脊髓 XRT。 非 CNS 绿色瘤的辐射不需要清除期；如果之前有 TBI、颅骨或颅脊髓 XRT，则必须超过 90 天。

先前的去甲基化和/或 HDAC 抑制剂治疗：先前接受过 DNMTi 的患者（例如 地西他滨）和/或 HDACi（例如 vorinostat) 疗法有资格参与这项 1 期研究。 从先前的 DNMTi 或 HDACi 开始，必须至少经过 7 天作为清除期。

肾功能和肝功能：患者必须具有足够的肾功能和肝功能，如以下实验室值所示：

A. 足够的肾功能定义为：患者必须具有计算的肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73m2 或基于年龄/性别的正常血清肌酐。

B. 足够的肝功能定义为：直接胆红素 < 1.5 x 年龄正常上限 (ULN) 或正常，并且丙氨酸转氨酶 (ALT) < 5 x 年龄正常上限。 对于已知或疑似白血病肝脏受累的患者，可免除肝脏要求。 这必须由研究主席或副主席审查和批准。

足够的心脏功能定义为：超声心动图的缩短分数≥ 27%，或放射性核素血管造影 (MUGA) 的射血分数≥ 50%。

生殖功能 A. 有生育能力的女性患者必须在入组前 1 周内确认尿液或血清妊娠试验阴性。

B. 有婴儿的女性患者必须同意在本研究中不母乳喂养婴儿。

C. 有生育能力的男性和女性患者必须同意在研究期间和研究治疗后至少 6 个月内使用经研究者批准的有效避孕方法。

排除标准：

  • 不允许对伏立诺他进行 NG 或 G-Tube 管理。 胶囊必须整片吞服或口服混悬液。
  • 他们目前正在接受其他研究药物。
  • 有计划在研究期间进行非协议化学疗法、放射疗法或免疫疗法。
  • 他们患有严重的并发疾病、病症、精神障碍或社会问题，这些会损害患者的安全或依从性，干扰同意、研究参与、跟进或研究结果的解释。
  • 他们已知对研究中使用的任何药物过敏。
  • 患有 DNA 脆性综合征的患者被排除在外（例如 范可尼贫血，布卢姆综合症）
  • 他们正在接受丙戊酸 (VPA) 治疗。
  • 排除患有急性早幼粒细胞白血病（APL、APML）的患者
  • 在进入研究时有记录的活动性和不受控制的感染的患者不符合资格

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
其他：其他
地西他滨、伏立诺他、氟达拉滨、高剂量阿糖胞苷、非格司亭 (G-CSF)
药品：地西他滨
剂量水平 #0：5 mg/m2 剂量水平 #1：7.5 mg/m2 剂量水平 #2：10 mg/m2 剂量水平 #3：15 mg/m2 剂量水平 #4：20 mg/m2 IV 超过 __ 小时第 1 天到第 5 天
其他名称：
  • 达科根
药品：伏立诺他
年龄
其他名称：
  • Zolinza、SAHA、辛二酰苯胺酸
药品：非格司亭 (G-CSF)
在第 5 天给予直至 ANC 恢复的证据 (>500/µL)5µg/kg/剂量 IV 或 SQ（从第 0 小时开始）
其他名称：
  • G-CSF，neupogen
药品：氟达拉滨
30 mg/m2/天 IV 超过 30 分钟（从第 0 小时开始 - G-CSF 后立即）
其他名称：
  • 氟达拉
药品：阿糖胞苷
2000 mg/m2/day（从 0.5 小时开始），IV 超过 3 小时，第 6-10 天
其他名称：
  • 阿糖胞苷、Ara-C、Cytosar

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
可与伏立诺他、氟达拉滨、高剂量阿糖胞苷和 G-CSF 一起安全给药的地西他滨剂量 (FLAG)
大体时间：在课程 1 中，大约 5 周
将测量剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率。 最大耐受剂量将是最高研究剂量，6 名患者中有 1 名或更少的患者在第 1 周期治疗期间经历 DLT
在课程 1 中，大约 5 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
检查外周血单个核细胞的免疫表型变化。
大体时间：大约 8 周
使用外周血样本检查外周血单核细胞的免疫表型变化
大约 8 周
分析血浆中的细胞因子含量。
大体时间：大约 8 周
使用血浆样本分析血浆中的细胞因子含量。
大约 8 周
分析生物学变化与临床反应的相关性。
大体时间：大约 8 周
使用标准统计方法分析生物学变化与临床反应之间的相关性
大约 8 周
确定地西他滨和伏立诺他治疗前后外周血 (PB) 和骨髓 (BM) 的低甲基化程度：
大体时间：大约 8 周
简化代表性亚硫酸氢盐测序 (RRBS) 将用于在单核苷酸水平上分析全基因组甲基化谱；为了定量评估 DNA 甲基化的全局变化，将使用 LINE 甲基化测定，并通过 Illumina 的高级 Infinium MethylationEPIC BeadChip 监测特定基因。 使用与转录激活（H3K4me3 和 H3K27ac）和抑制（H3K9me3 和 H3K27me3）和同种型对照相关的组蛋白修饰特异性抗体进行染色质免疫沉淀 (ChIP)，然后进行 DNA 测序 (ChIP-seq)； RNA 测序分析将用于测量全局转录组变化。 CD33+ 脐带血细胞、全骨髓或外周血干细胞 (PBSC) 的概况将用作每个样本的正常对照。
大约 8 周
分析地西他滨和伏立诺他治疗前后 DNA 甲基化与基因表达的相关性。
大体时间：大约 8 周
通过比较配对前（第 0 天）和暴露后（第 5 天、第 14 天和第 35 天）白血病母细胞中的以下内容，评估联合 DNMTi/HDACi 对功能性表观遗传特征的体内影响：DNA 启动子高甲基化的逆转使用 RRBS 的“抑制”感兴趣的基因，通过基于焦磷酸测序的甲基化测定验证；使用 H3K9/14 ChIP-seq 增加 H3K9/14 乙酰化与“抑制”感兴趣的基因相关，并通过 ChIP-qPCR 验证；使用 RNA seq 逆转感兴趣的“抑制”基因的转录沉默，通过 qRT-PCR 验证。 由于在 DNMTi/HDACi 的 5 天“窗口”期间不太可能发生显着的急性细胞死亡，因此我们将有一个独特的机会来评估第 5 天样本的表观遗传疗法的体内效应。 第 14 天的外周血和第 35 天的骨髓样本也将用于白血病母细胞在这些时间点持续存在的患者。
大约 8 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年7月11日

初级完成 (实际的)

2020年7月9日

研究完成 (实际的)

2022年2月10日

研究注册日期

首次提交

2017年8月21日

首先提交符合 QC 标准的

2017年8月23日

首次发布 (实际的)

2017年8月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年6月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年6月22日

最后验证

2021年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • T2016-003

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

急性髓性白血病的临床试验

  • Shenzhen Second People's Hospital
    招聘中
    中国 CML 患者停用 TKI (TFR_china)
    白血病 | 骨髓的 | 慢性的 | BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region-abelson Murine Leukemia) | 积极的
    中国

地西他滨的临床试验

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赞助者和合作者

医疗条件

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条件

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地点

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