Epigenetische Reprogrammierung bei rezidivierender/refraktärer AML

Einschlusskriterien:

- Die Patienten müssen ≥ 1 und ≤ 25 Jahre alt sein.

Diagnose: Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML müssen eine messbare Erkrankung haben (> M1 Knochenmark)

• 1. oder größerer Rückfall, ODER
• Keine Remission nach 1. oder größerem Rückfall ODER
• Keine Remission von der ursprünglichen Diagnose nach 2 oder mehr Induktionsversuchen

Eignung für Patienten mit einem M1-Knochenmark; definiert als >0,1 % durch Durchfluss- oder Molekulartests (z. B. PCR).

• muss zwei serielle Knochenmarkproben (im Abstand von mindestens 1 Woche) enthalten, die eine stabile oder ansteigende minimale Resterkrankung (MRD) aufweisen (d. h. nicht abnehmen).
• Die Patienten können ZNS oder andere Stellen extramedullärer Erkrankungen haben. Während der Protokolltherapie ist keine Schädelbestrahlung erlaubt.
• Patienten mit sekundärer AML sind geeignet.
• Patienten mit Down-Syndrom sind förderfähig.
• Patienten mit DNA-Fragilitätssyndromen (wie Fanconi-Anämie, Bloom-Syndrom) sind ausgeschlossen.

Leistungsstufe:

- Karnofsky > 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky > 50 % für Patienten ≤ 16 Jahre (siehe Anhang II für Leistungsskalen)

Vorherige Therapie – Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

1. Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff: Hydroxyharnstoff kann begonnen und bis zu 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Decitabin/Vorinostat fortgesetzt werden. Es wird empfohlen, Hydroxyharnstoff bei Patienten mit signifikanter Leukozytose (WBC >50.000/l) zu verwenden, um die Anzahl der Blasten vor Beginn der systemischen Protokolltherapie zu kontrollieren.
2. Patienten, bei denen während einer zytotoxischen Therapie ein Rückfall aufgetreten ist: Seit Abschluss der zytotoxischen Therapie müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, mit Ausnahme der intrathekalen Chemotherapie.

Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT):

- Patienten, die ihren Rückfall nach einer HSZT erlitten haben, sind förderfähig, vorausgesetzt, sie haben keine Anzeichen einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) und sind für mindestens 7 Tage von jeglicher Transplantations-Immunsuppressionstherapie (z. Steroide, Cyclosporin, Tacrolimus). Eine Steroidtherapie für Nicht-GVHD und/oder Nicht-Leukämie-Therapie ist akzeptabel.

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren:

- Zum Zeitpunkt der Registrierung müssen seit dem Abschluss der Therapie mit GCSF oder anderen Wachstumsfaktoren mindestens 7 Tage vergangen sein. Seit Beendigung der Therapie mit Pegfilgrastim (Neulasta®) müssen mindestens 14 Tage vergangen sein

Biologisch (antineoplastischer Wirkstoff):

-Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Wirkstoffs. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.

Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers müssen nach der letzten Dosis des monoklonalen Antikörpers vergangen sein (d. h. Gemtuzumab = 36 Tage)

Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss einer beliebigen Immuntherapie, z. Tumorvakzine oder CAR-T-Zelltherapie.

XRT: Cranio- oder Craniospinal-XRT ist während der Protokolltherapie verboten. Für die Bestrahlung von Nicht-ZNS-Chloromen ist keine Auswaschphase erforderlich; > 90 Tage müssen verstrichen sein, wenn zuvor ein SHT, eine kraniale oder kraniospinale XRT vorlag.

Vorherige Demethylierungs- und/oder HDAC-Inhibitortherapie: Patienten, die zuvor DNMTi (z. Decitabin) und/oder HDACi (z. B. Vorinostat)-Therapie sind für die Teilnahme an dieser Phase-1-Studie geeignet. Mindestens 7 Tage müssen seit dem vorherigen DNMTi oder HDACi als Washout-Periode vergangen sein.

Nieren- und Leberfunktion: Die Patienten müssen eine angemessene Nieren- und Leberfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt:

A. Angemessene Nierenfunktion, definiert als: Der Patient muss eine berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 haben ODER ein normales Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht.

B. Angemessene Leberfunktion Definiert als: Direktes Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter oder normal UND Alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN für das Alter. Auf die hepatischen Anforderungen wird bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Leberbeteiligung durch Leukämie verzichtet. Diese muss von der Studienleitung bzw. der Vizeleitung geprüft und genehmigt werden.

Angemessene Herzfunktion Definiert als: Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % im Echokardiogramm ODER Ejektionsfraktion von ≥ 50 % im Radionuklidangiogramm (MUGA).

Fortpflanzungsfähigkeit A. Bei weiblichen Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.

B. Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Teilnahme an dieser Studie nicht zu stillen.

C. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der Studienbehandlung eine vom Prüfarzt genehmigte wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Es ist keine NG- oder G-Tube-Verabreichung von Vorinostat erlaubt. Die Kapsel muss ganz geschluckt oder als Suspension zum Einnehmen verabreicht werden.
• Sie erhalten derzeit andere Prüfpräparate.
• Es ist geplant, während des Studienzeitraums eine Nicht-Protokoll-Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie durchzuführen.
• Sie haben eine signifikante gleichzeitige Erkrankung, Krankheit, psychiatrische Störung oder ein soziales Problem, das die Patientensicherheit oder -compliance beeinträchtigen, die Einwilligung, Studienteilnahme, Nachsorge oder Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen würde.
• Sie haben eine bekannte Allergie gegen eines der in der Studie verwendeten Medikamente.
• Patienten mit DNA-Fragilitätssyndromen sind ausgeschlossen (z. Fanconi-Anämie, Bloom-Syndrom)
• Sie erhalten eine Therapie mit Valproinsäure (VPA).
• Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL, APML) sind ausgeschlossen
• Patienten mit dokumentierter aktiver und unkontrollierter Infektion zum Zeitpunkt des Studieneintritts sind nicht teilnahmeberechtigt