재발/불응성 AML의 후성적 재프로그래밍
재발성 AML의 후생적 재프로그래밍: 재발성/불응성 AML이 있는 소아 및 청년에서 데시타빈 및 보리노스타트에 이어 플루다라빈, 시타라빈 및 G-CSF(FLAG)를 사용하는 1상 연구
연구 개요
상세 설명
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Orange, California, 미국, 92868
- Children's Hospital Orange County
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San Francisco, California, 미국, 94158
- UCSF School of Medicine
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Colorado
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Aurora, Colorado, 미국, 80045
- The Children's Hospital, University of Colorado
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, 미국, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Miami, Florida, 미국, 33136
- University of Miami
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Saint Petersburg, Florida, 미국, 33701
- All Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, 미국, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21231
- Johns Hopkins University
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Baltimore, Maryland, 미국, 21231
- Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, 미국, 48109-0914
- C.S. Mott Children's Hospital
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Ann Arbor, Michigan, 미국, 48109
- CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, 미국, 55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
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New York
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New York, New York, 미국, 10016
- New York University Medical Center
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New York, New York, 미국, 10032
- Children's Hospital New York-Presbyterian
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, 미국, 28203
- Levine Children's Hospital
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- Cincinnati Children's Hospital
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Columbus, Ohio, 미국, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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Oregon
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Portland, Oregon, 미국, 97239
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Fort Worth, Texas, 미국, 76104
- Cook Children's Medical Center
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Texas Children's Cancer Center, Baylor
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Utah
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Salt Lake City, Utah, 미국, 84113
- Primary Children's Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, 미국, 53226
- Medical College of Wisconsin
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, 캐나다, V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5G 1X8
- Hospital For Sick Children
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Quebec
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Montreal, Quebec, 캐나다
- Sainte Justine University Hospital
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Westmead, 호주
- Children's Hospital at Westmead
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New South Wales
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Randwick, New South Wales, 호주, 2031
- Sydney Children's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 환자는 1세 이상 25세 이하이어야 합니다.
진단: 재발성 또는 불응성 AML 환자는 측정 가능한 질병(>M1 골수)이 있어야 합니다.
- 1차 이상의 재발, 또는
- 1회 이상의 재발 후 관해에 도달하지 못하거나,
- 2회 이상의 유도 시도 후 원래 진단에서 관해에 도달하지 못함
M1 골수 환자의 적격성; 흐름 또는 분자 테스트에 의해 >0.1%로 정의됨(예: PCR).
- 최소 잔존 질환(MRD)이 안정적이거나 상승하는 2개의 연속 골수(최소 1주 간격)를 포함해야 합니다(즉, 감소하지 않음).
- 환자는 CNS 또는 골수외 질환의 다른 부위를 가질 수 있습니다. 프로토콜 치료 중에는 두개골 방사선 조사가 허용되지 않습니다.
- 2차 AML 환자는 자격이 있습니다.
- 다운 증후군 환자는 자격이 있습니다.
- DNA 취약성 증후군(판코니 빈혈, 블룸 증후군 등)이 있는 환자는 제외됩니다.
성능 수준:
- 16세 초과 환자의 경우 Karnofsky >50%, 16세 이하 환자의 경우 Lansky > 50%(성과 척도는 부록 II 참조)
이전 치료 - 환자는 이 연구에 참여하기 전에 이전의 모든 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다.
- 수산화요소를 사용한 세포감소: 수산화요소는 데시타빈/보리노스타트 시작 전 최대 24시간 동안 시작하고 계속할 수 있습니다. 심각한 백혈구 증가증(WBC >50,000/L)이 있는 환자에서 전신 프로토콜 요법을 시작하기 전에 모세포 수를 조절하기 위해 수산화요소를 사용하는 것이 좋습니다.
- 세포독성 치료를 받는 동안 재발한 환자: 척수강내 화학요법을 제외한 세포독성 치료 완료 후 최소 14일이 경과해야 합니다.
조혈 줄기 세포 이식(HSCT):
- 조혈모세포이식 후 재발을 경험한 환자는 급성 또는 만성 이식편대숙주병(GVHD)의 증거가 없고 최소 7일 동안 모든 이식 면역 억제 요법(예: 스테로이드, 사이클로스포린, 타크로리무스). 비GVHD 및/또는 비백혈병 요법을 위한 스테로이드 요법은 허용됩니다.
조혈 성장 인자:
- 등록 당시 GCSF 또는 기타 성장 인자로 치료 완료 후 최소 7일이 경과해야 합니다. 페그필그라스팀(Neulasta ®) 치료 완료 후 최소 14일이 경과해야 합니다.
생물학적 제제(항종양제):
-생물학적 제제의 마지막 투여 후 최소 7일. 부작용이 투여 후 7일 이상 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 부작용이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다. 이 간격의 지속 시간은 연구 의자와 논의해야 합니다.
단클론 항체: 단클론 항체의 마지막 투여 후 항체의 최소 3 반감기가 경과해야 합니다(즉, 젬투주맙 = 36일)
면역요법: 면역요법 완료 후 최소 42일. 종양 백신 또는 CAR T 세포 요법.
XRT: 프로토콜 치료 중에는 Cranio 또는 craniospinal XRT가 금지됩니다. 비 CNS 녹색종에 주어진 방사선에는 세척 기간이 필요하지 않습니다. 이전 TBI, 두개골 또는 두개척수 XRT의 경우 >90일이 경과해야 합니다.
이전 탈메틸화 및/또는 HDAC 억제제 요법: 이전에 DNMTi를 받은 환자(예: 데시타빈) 및/또는 HDACi(예: vorinostat) 요법이 이 1상 연구에 참여할 자격이 있습니다. 휴약 기간으로 이전 DNMTi 또는 HDACi로부터 최소 7일이 경과해야 합니다.
신장 및 간 기능: 환자는 다음 실험실 값으로 표시된 대로 적절한 신장 및 간 기능을 가지고 있어야 합니다.
A. 다음과 같이 정의되는 적절한 신장 기능: 환자는 계산된 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 GFR ≥ 70ml/min/1.73m2를 가져야 합니다. 또는 연령/성별에 따른 정상 혈청 크레아티닌.
B. 적절한 간 기능 정의: 직접 빌리루빈 < 1.5 x 정상 상한(ULN) 또는 정상, 그리고 ALT(alanine transaminase) < 5 x ULN. 백혈병에 의한 간 침범이 알려지거나 의심되는 환자의 경우 간 요건이 면제됩니다. 이것은 스터디 위원장이나 부위원장이 검토하고 승인해야 합니다.
적절한 심장 기능은 다음과 같이 정의됩니다. 심초음파에서 ≥ 27%의 단축 분율, 또는 방사성 핵종 혈관 조영술(MUGA)에서 ≥ 50%의 박출률.
생식 기능 A. 가임 여성 환자는 등록 전 1주 이내에 확인된 소변 또는 혈청 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
B. 영아가 있는 여성 환자는 본 연구 동안 영아에게 모유 수유를 하지 않는 데 동의해야 합니다.
C. 가임기 남성 및 여성 환자는 연구 기간 동안 및 연구 치료 후 최소 6개월 동안 조사자가 승인한 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
제외 기준:
- Vorinostat의 NG 또는 G-Tube 투여는 허용되지 않습니다. 캡슐은 통째로 삼키거나 경구 현탁액으로 투여해야 합니다.
- 그들은 현재 다른 조사 약물을 받고 있습니다.
- 연구 기간 동안 비 프로토콜 화학 요법, 방사선 요법 또는 면역 요법을 시행할 계획이 있습니다.
- 그들은 환자의 안전이나 순응도를 손상시키거나, 동의, 연구 참여, 후속 조치 또는 연구 결과 해석을 방해할 수 있는 중대한 동시 질병, 질병, 정신 장애 또는 사회적 문제를 가지고 있습니다.
- 그들은 연구에 사용된 모든 약물에 대해 알려진 알레르기가 있습니다.
- DNA 취약성 증후군이 있는 환자는 제외됩니다(예: 판코니 빈혈, 꽃 증후군)
- 발프로산(VPA) 요법을 받고 있습니다.
- 급성 전골수성 백혈병(APL, APML) 환자는 제외
- 연구 참여 시점에 기록된 활성 및 통제되지 않은 감염이 있는 환자는 자격이 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 다른
데시타빈, 보리노스타트, 플루다라빈, 고용량 시타라빈, 필그라스팀(G-CSF)
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용량 수준 #0: 5 mg/m2 용량 수준 #1: 7.5 mg/m2 용량 수준 #2: 10 mg/m2 용량 수준 #3: 15 mg/m2 용량 수준 #4: 20 mg/m2 __시간 동안 IV 제공 1일부터 5일까지
다른 이름들:
나이
다른 이름들:
ANC 회복(>500/μL)5μg/kg/용량 IV 또는 SQ(0시간에 시작)의 증거가 나타날 때까지 5일째에 투여
다른 이름들:
30 mg/m2/일 IV 30분 동안(0시 시작 - G-CSF 직후)
다른 이름들:
2000 mg/m2/일(0.5시간에 시작), 3시간 동안 IV, 6-10일
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Vorinostat, fludarabine, 고용량 cytarabine 및 G-CSF와 함께 안전하게 투여할 수 있는 데시타빈의 용량(FLAG)
기간: 코스 1, 약 5주 동안
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용량 제한 독성(DLT)의 발생률이 측정될 것이다.
최대 내약 용량은 치료의 1주기 동안 6명 중 1명 이하의 환자가 DLT를 경험하는 최고 연구 용량이 될 것입니다.
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코스 1, 약 5주 동안
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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면역 표현형 변화에 대한 말초 혈액 단핵 세포를 검사합니다.
기간: 약 8주
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말초 혈액 샘플을 사용하여 면역 표현형 변화에 대한 말초 혈액 단핵 세포를 검사하기 위해
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약 8주
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사이토카인 함량에 대한 혈장 분석.
기간: 약 8주
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혈장 샘플을 사용하여 사이토카인 함량에 대해 혈장을 분석합니다.
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약 8주
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생물학적 변화와 임상 반응 간의 상관 관계를 분석합니다.
기간: 약 8주
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표준 통계 방법을 사용하여 생물학적 변화와 임상 반응 간의 상관 관계를 분석합니다.
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약 8주
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데시타빈 및 보리노스타트 치료 전후에 말초 혈액(PB) 및 골수(BM)의 저메틸화 정도를 확인하려면:
기간: 약 8주
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RRBS(Reduced Representation bisulfite sequencing)는 단일 뉴클레오티드 수준에서 전체 게놈 메틸화 프로필을 분석하는 데 사용됩니다. DNA 메틸화의 전반적인 변화를 정량적으로 평가하기 위해 LINE-메틸화 분석을 활용하고 Illumina의 고급 Infinium MethylationEPIC BeadChip을 통해 특정 유전자를 모니터링합니다.
전사 활성화(H3K4me3 및 H3K27ac) 및 억제(H3K9me3 및 H3K27me3)와 관련된 히스톤 변형에 특이적인 항체를 사용한 크로마틴 면역침전(ChIP) 및 이소타입 대조군, 이어서 DNA 시퀀싱(ChIP-seq); RNA 시퀀싱 분석은 전체 전사체 변화를 측정하는 데 사용됩니다.
CD33+ 제대혈 세포, 전체 골수 또는 말초 혈액 줄기 세포(PBSC)의 프로필이 각 샘플에 대한 일반 대조군으로 사용됩니다.
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약 8주
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데시타빈 및 보리노스타트로 처리 전후의 DNA 메틸화와 유전자 발현 사이의 상관관계를 분석하기 위함.
기간: 약 8주
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쌍을 이룬 사전(0일) 및 노출 후(5일, 14일 및 35일) 백혈병 모세포에서 다음을 비교하여 기능적 후생유전학적 프로파일에 결합된 DNMTi/HDACi의 생체 내 효과 평가: DNA 프로모터 과메틸화의 역전 파이로시퀀싱 기반 메틸화 분석으로 검증된 RRBS를 사용하여 "억제된" 관심 유전자의; ChIP-qPCR로 검증된 H3K9/14 ChIP-seq를 사용하여 "억제된" 관심 유전자와 관련된 H3K9/14 아세틸화의 증가; qRT-PCR에 의해 검증된 RNA seq를 사용하여 관심 있는 "억제된" 유전자의 전사 침묵의 역전.
DNMTi/HDACi의 5일 "기간" 동안 상당한 급성 세포 사멸이 일어날 가능성이 낮기 때문에, 우리는 5일째 샘플을 사용하여 후생유전학적 치료의 생체 내 효과를 평가할 수 있는 독특한 기회를 갖게 될 것입니다.
14일째 말초 혈액 및 35일째 골수 샘플은 또한 백혈병 모세포가 이 시점에서 지속되는 환자에 기여할 것입니다.
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약 8주
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- T2016-003
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
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미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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