Epigenetické přeprogramování při relapsu/refrakterní AML

Kritéria pro zařazení:

- Pacienti musí být ve věku ≥ 1 a ≤ 25 let.

Diagnóza: Pacienti s relapsem nebo refrakterní AML musí mít měřitelné onemocnění (>M1 dřeň)

• 1. nebo větší relaps, NEBO
• Nedošlo k remisi po 1. nebo větším relapsu, NEBO
• Nepodařilo se přejít do remise z původní diagnózy po 2 nebo více pokusech o indukci

Způsobilost pro pacienty s kostní dření M1; definováno jako >0,1 % průtokovým nebo molekulárním testováním (např. PCR).

• musí obsahovat dvě sériové dřeně (s odstupem alespoň 1 týdne) prokazující stabilní nebo rostoucí minimální reziduální chorobu (MRD) (tj. neklesá).
• Pacienti mohou mít CNS nebo jiná místa extramedulárního onemocnění. Během protokolární terapie není povoleno žádné ozáření lebky.
• Pacienti se sekundární AML jsou způsobilí.
• Pacienti s Downovým syndromem jsou způsobilí.
• Pacienti se syndromy křehkosti DNA (jako je Fanconiho anémie, Bloomův syndrom) jsou vyloučeni.

Úroveň výkonu:

- Karnofsky >50 % pro pacienty >16 let a Lansky > 50 % pro pacienty ve věku ≤ 16 let (škály výkonnosti viz příloha II)

Předchozí terapie - Pacienti se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

1. Cytoredukce hydroxymočovinou: hydroxymočovinu lze zahájit a pokračovat až 24 hodin před zahájením léčby decitabinem/vorinostatem. U pacientů s významnou leukocytózou (WBC > 50 000/l) se doporučuje použít hydroxyureu ke kontrole počtu blastů před zahájením systémové protokolární terapie.
2. Pacienti, u kterých došlo během léčby cytotoxickou léčbou k relapsu: od dokončení cytotoxické léčby musí uplynout alespoň 14 dní, s výjimkou intratekální chemoterapie.

Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT):

- Pacienti, u kterých došlo k relapsu po HSCT, jsou způsobilí, za předpokladu, že nemají žádné známky akutního nebo chronického onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) a jsou bez transplantační imunosupresivní terapie po dobu alespoň 7 dnů (např. steroidy, cyklosporin, takrolimus). Steroidní terapie pro non-GVHD a/nebo non-leukemickou terapii je přijatelná.

Hematopoetické růstové faktory:

- V době zařazení do studie musí uplynout alespoň 7 dní od ukončení léčby GCSF nebo jinými růstovými faktory. Od ukončení léčby pegfilgrastimem (Neulasta ®) musí uplynout alespoň 14 dní.

Biologické (antineoplastické činidlo):

-Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického přípravku. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.

Monoklonální protilátky: Po poslední dávce monoklonální protilátky musí uplynout alespoň 3 poločasy rozpadu protilátky (tj. gemtuzumab = 36 dní)

Imunoterapie: Nejméně 42 dní po ukončení jakékoli doby imunoterapie, např. nádorové vakcíny nebo terapie CAR T-buňkami.

XRT: Cranio nebo kraniospinální XRT je během protokolární terapie zakázána. Pro ozařování podané chloromům mimo CNS není nutná žádná vymývací perioda; V případě předchozí TBI, kranio nebo kraniospinální XRT muselo uplynout >90 dní.

Předchozí demethylační a/nebo HDAC inhibiční terapie: Pacienti, kteří dříve dostávali DNMTi (např. decitabin) a/nebo HDACi (např. vorinostat) jsou způsobilí k účasti na této studii fáze 1. Od předchozího DNMTi nebo HDACi musí uplynout alespoň 7 dní jako vymývací období.

Funkce ledvin a jater: Pacienti musí mít odpovídající funkce ledvin a jater, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

A. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako: Pacient musí mít vypočtenou clearance kreatininu nebo radioizotopové GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 NEBO normální sérový kreatinin na základě věku/pohlaví.

B. Adekvátní jaterní funkce Definováno jako: Přímý bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk nebo normální hodnotu A alanintransamináza (ALT) < 5 x ULN pro věk. U pacientů se známým nebo suspektním postižením jater leukémií se upouští od jaterních požadavků. Toto musí být přezkoumáno a schváleno vedoucím studie nebo místopředsedou.

Adekvátní srdeční funkce Definována jako: Zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu, OR ejekční frakce ≥ 50 % podle radionuklidového angiogramu (MUGA).

Reprodukční funkce A. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru potvrzený do 1 týdne před zařazením.

B. Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.

C. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce schválené zkoušejícím během studie a minimálně 6 měsíců po léčbě studiem.

Kritéria vyloučení:

• Podávání Vorinostatu NG nebo G-tube není povoleno. Tobolka se musí spolknout celá nebo podána jako perorální suspenze.
• V současné době dostávají další zkoumané léky.
• Existuje plán podávání neprotokolové chemoterapie, radiační terapie nebo imunoterapie během studijního období.
• Mají významné souběžné onemocnění, onemocnění, psychiatrickou poruchu nebo sociální problém, který by ohrozil bezpečnost pacienta nebo komplianci, narušil souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.
• Mají známou alergii na kterýkoli z léků používaných ve studii.
• Pacienti se syndromy křehkosti DNA jsou vyloučeni (např. Fanconiho anémie, Bloomův syndrom)
• Jsou léčeni kyselinou valproovou (VPA).
• Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL, APML) jsou vyloučeni
• Pacienti s dokumentovanou aktivní a nekontrolovanou infekcí v době vstupu do studie nejsou způsobilí