Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Epigenetisk omprogrammering vid återfall/refraktär AML

30 september 2025 uppdaterad av: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Epigenetisk omprogrammering vid återfall av AML: En fas 1-studie av Decitabin och Vorinostat följt av Fludarabin, Cytarabin och G-CSF (FLAG) hos barn och unga vuxna med återfall/refraktär AML

Detta är en pilotstudie med decitabin och vorinostat före och under kemoterapi med fludarabin, cytarabin och G-CSF (FLAG).

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Decitabin är ett demetylerande medel och vorinostat är en HDAC-hämmare. Användningen av demetyleringsmedel och HDAC-hämmare i kombination har tidigare visat sig ha synergistiska effekter för att förändra neoplastiska vägar för cancerceller och tolereras väl i kliniska studier på människa. Med förmågan hos decitabin och vorinostat att förändra de onormala cellulära vägarna för leukemiblaster och i huvudsak stänga av anti-apoptotiska proteiner, har leukemicellerna blivit förberedda för cytotoxisk celldöd via kemoterapeutiska medel. Denna studie kommer att ställa frågan huruvida kombinationen av decitabin och vorinostat följt av kemoterapi är genomförbar eller inte och om det kan påverka resultatet positivt hos patienter med återfall eller refraktär akut myelogen leukemi.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

37

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Australien
      • Westmead, Australien
        • Children's Hospital at Westmead
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australien, 2031
        • Sydney Children's Hospital
  • Förenta staterna
    • California
      • Los Angeles, California, Förenta staterna, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Förenta staterna, 92868
        • Children's Hospital Orange County
      • San Francisco, California, Förenta staterna, 94158
        • UCSF School of Medicine
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
        • The Children's Hospital, University of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Förenta staterna, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Förenta staterna, 33136
        • University of Miami
      • St. Petersburg, Florida, Förenta staterna, 33701
        • All Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21231
        • Johns Hopkins University
      • Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21231
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • National Cancer Institute, Pediatric Oncology Branch
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
      • Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48109
        • CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Förenta staterna, 55404
        • Children's Hospitals and Clinics of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10016
        • New York University Medical Center
      • New York, New York, Förenta staterna, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Förenta staterna, 28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Förenta staterna, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Förenta staterna, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Förenta staterna, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • Texas Children's Cancer Center, Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Förenta staterna, 84113
        • Primary Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Förenta staterna, 53226
        • Medical College of Wisconsin
  • Kanada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada
        • Sainte Justine University Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

1 år till 25 år (Barn, Vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

- Patienter måste vara ≥ 1 och ≤25 år gamla.

Diagnos: Patienter med återfall eller refraktär AML måste ha en mätbar sjukdom (>M1 märg)

  • 1:a eller större skov, ELLER
  • Misslyckades med att gå i remission efter 1:a eller större skov, ELLER
  • Misslyckades med att gå i remission från ursprunglig diagnos efter 2 eller fler induktionsförsök

Behörighet för patienter med en M1-märg; definieras som >0,1 % genom flödes- eller molekylär testning (t.ex. PCR).

  • måste inkludera två seriemärg (med minst 1 veckas mellanrum) som visar stabil eller stigande minimal restsjukdom (MRD) (dvs. inte minska).
  • Patienter kan ha CNS eller andra ställen för extramedullär sjukdom. Ingen kraniell bestrålning är tillåten under protokollbehandlingen.
  • Patienter med sekundär AML är berättigade.
  • Patienter med Downs syndrom är berättigade.
  • Patienter med DNA-bräcklighetssyndrom (som Fanconi-anemi, Blooms syndrom) exkluderas.

Prestandanivå:

- Karnofsky >50 % för patienter >16 år och Lansky > 50 % för patienter ≤ 16 år (se bilaga II för prestationsskalor)

Tidigare behandling - Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.

  1. Cytoreduktion med hydroxiurea: hydroxiurea kan initieras och fortsätta i upp till 24 timmar före start av decitabin/vorinostat. Det rekommenderas att använda hydroxiurea hos patienter med signifikant leukocytos (WBC >50 000/L) för att kontrollera blasträkningen innan systemisk protokollbehandling påbörjas.
  2. Patienter som fått återfall medan de får cellgiftsbehandling: minst 14 dagar måste ha förflutit sedan cellgiftsbehandlingen avslutades, förutom intratekal kemoterapi.

Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT):

- Patienter som har upplevt sitt återfall efter en HSCT är berättigade, förutsatt att de inte har några tecken på akut eller kronisk Graft-versus-Host Disease (GVHD) och är borta från all immunsuppressionsbehandling med transplantationer i minst 7 dagar (t.ex. steroider, ciklosporin, takrolimus). Steroidbehandling för icke-GVHD och/eller icke-leukemiterapi är acceptabel.

Hematopoetiska tillväxtfaktorer:

- Det måste ha gått minst 7 dagar sedan behandlingen med GCSF eller andra tillväxtfaktorer avslutades vid tidpunkten för inskrivningen. Det måste ha gått minst 14 dagar sedan behandlingen med pegfilgrastim (Neulasta ®) avslutades.

Biologiskt (anti-neoplastiskt medel):

-Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.

Monoklonala antikroppar: Minst 3 halveringstider av antikroppen måste ha förflutit efter den sista dosen av monoklonal antikropp (dvs. Gemtuzumab = 36 dagar)

Immunterapi: Minst 42 dagar efter avslutad någon tidpunkt för immunterapi, t.ex. tumörvaccin eller CAR T-cellsbehandling.

XRT: Kranio eller kraniospinal XRT är förbjudet under protokollbehandling. Ingen uttvättningsperiod är nödvändig för strålning som ges till icke-CNS-kloromer; >90 dagar måste ha förflutit om tidigare TBI, kranio eller kraniospinal XRT.

Tidigare demetylerings- och/eller HDAC-hämmareterapi: Patienter som tidigare har fått DNMTi (t.ex. decitabin) och/eller HDACi (t.ex. vorinostat) är kvalificerade att delta i denna fas 1-studie. Minst 7 dagar måste ha gått från tidigare DNMTi eller HDACi som en tvättperiod.

Njur- och leverfunktion: Patienterna måste ha adekvata njur- och leverfunktioner enligt följande laboratorievärden:

A. Adekvat njurfunktion definierad som: Patienten måste ha en beräknad kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 ELLER ett normalt serumkreatinin baserat på ålder/kön.

B. Adekvat leverfunktion Definierat som: Direkt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder eller normal, OCH alanintransaminas (ALT) < 5 x ULN för ålder. Leverkraven är undantagna för patienter med känd eller misstänkt leverpåverkan av leukemi. Detta ska granskas av och godkännas av studieordförande eller vice ordförande.

Adekvat hjärtfunktion Definieras som: Förkortningsfraktion på ≥ 27 % med ekokardiogram, ELLER ejektionsfraktion på ≥ 50 % med radionuklidangiogram (MUGA).

Reproduktionsfunktion A. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest bekräftat inom 1 vecka före inskrivningen.

B. Kvinnliga patienter med spädbarn måste gå med på att inte amma sina spädbarn under denna studie.

C. Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod som godkänts av utredaren under studien och i minst 6 månader efter studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

  • Ingen NG eller G-Tube administrering av Vorinostat är tillåten. Kapseln måste sväljas hela eller ges som oral suspension.
  • De får för närvarande andra prövningsläkemedel.
  • Det finns en plan för att administrera icke-protokollbaserad kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi under studieperioden.
  • De har betydande samtidig sjukdom, sjukdom, psykiatrisk störning eller sociala problem som skulle äventyra patientsäkerheten eller följsamhet, störa samtycke, studiedeltagande, uppföljning eller tolkning av studieresultat.
  • De har en känd allergi mot något av de läkemedel som används i studien.
  • Patienter med DNA-bräcklighetssyndrom utesluts (t.ex. Fanconi Anemi, Bloom Syndrome)
  • De får behandling med valproinsyra (VPA).
  • Patienter med akut promyelocytisk leukemi (APL, APML) exkluderas
  • Patienter med dokumenterad aktiv och okontrollerad infektion vid tidpunkten för studiestart är inte behöriga

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Övrig: Andra
decitabin, vorinostat, fludarabin, högdos cytarabin, filgrastim (G-CSF)
Läkemedel: Decitabin
Dosnivå #0: 5 mg/m2 Dosnivå #1: 7,5 mg/m2 Dosnivå #2: 10 mg/m2 Dosnivå #3: 15 mg/m2 Dosnivå #4: 20 mg/m2 givet IV under __ timme dag 1 till 5
Andra namn:
  • Dacogen
Läkemedel: Vorinostat
Ålder
Andra namn:
  • Zolinza, SAHA, suberoylanilidsyra
Läkemedel: Filgrastim (G-CSF)
Ges på dag 5 tills tecken på ANC-återhämtning (>500/µL)5 µg/kg/dos IV eller SQ (med början vid timme 0)
Andra namn:
  • G-CSF, neupogen
Läkemedel: Fludarabin
30 mg/m2/dag IV under 30 minuter (börjar vid timme 0 - omedelbart efter G-CSF)
Andra namn:
  • Fludara
Läkemedel: Cytarabin
2000 mg/m2/dag (startar vid timme 0,5), IV över 3 timmar, dag 6-10
Andra namn:
  • Cytosin arabinosid, Ara-C, Cytosar

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Dosen av Decitabin som säkert kan ges med Vorinostat, Fludarabin, Högdos Cytarabin och G-CSF (FLAG)
Tidsram: under kurs 1 DLT utvärderingsperiod, ca 9 veckor
Förekomsten av dosbegränsande toxicitet (DLT) kommer att mätas. Den maximala tolererade dosen kommer att vara den högsta studiedosen vid vilken 1 eller färre av sex patienter upplever DLT under behandlingscykel 1
under kurs 1 DLT utvärderingsperiod, ca 9 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Att undersöka mononukleära celler i perifert blod för immunfenotypiska förändringar.
Tidsram: ca 8 veckor
Att undersöka mononukleära celler från perifert blod för immunfenotypiska förändringar med hjälp av perifera blodprover
ca 8 veckor
För att analysera plasma för cytokininnehåll.
Tidsram: ca 8 veckor
Att analysera plasma för cytokininnehåll med hjälp av plasmaprover.
ca 8 veckor
Att analysera sambandet mellan biologiska förändringar och klinisk respons.
Tidsram: ca 8 veckor
Att analysera sambandet mellan biologiska förändringar och klinisk respons med hjälp av standardiserade statistiska metoder
ca 8 veckor
För att fastställa graden av hypometylering av perifert blod (PB) och benmärg (BM) före och efter decitabin- och vorinostatbehandling:
Tidsram: ca 8 veckor
Reducerad representation bisulfit Sequencing (RRBS) kommer att användas för att analysera genomomfattande metyleringsprofiler på en enstaka nukleotidnivå; För att kvantitativt bedöma globala förändringar i DNA-metylering kommer en LINE-metyleringsanalys att användas och specifika gener övervakas genom avancerad Infinium MethylationEPIC BeadChip från Illumina. Kromatinimmunfällning (ChIP) med antikroppar specifika för histonmodifieringar associerade med transkriptionell aktivering (H3K4me3 och H3K27ac) och repression (H3K9me3 och H3K27me3) och isotypkontroller, följt av DNA-sekvensering (ChIP-seq); RNA-sekvensanalys kommer att användas för att mäta globala transkriptomförändringar. Profiler av CD33+ navelsträngsblodceller, hel benmärg eller perifera blodstamceller (PBSC) kommer att användas som normala kontroller för varje prov.
ca 8 veckor
Att analysera sambandet mellan DNA-metylering och genuttryck före och efter behandling med decitabin och vorinostat.
Tidsram: ca 8 veckor
Bedömning av in vivo-effekterna av kombinerad DNMTi/HDACi på den funktionella epigenetiska profilen genom att jämföra följande i parade före- (dag 0) och efterexponering (dag 5, dag 14 och dag 35) leukemiblaster: Reversering av DNA-promotorhypermetylering av "undertryckta" gener av intresse med användning av RRBS, validerade med Pyrosequencing-baserad metyleringsanalys; Ökning av H3K9/14-acetylering i samband med "undertryckta" gener av intresse med användning av H3K9/14 ChIP-seq, validerad med ChIP-qPCR; Reversering av transkriptionell tystnad av "undertryckta" gener av intresse med användning av RNA-sekvens, validerad med qRT-PCR. Eftersom betydande akut celldöd är osannolik under 5-dagars "fönstret" av DNMTi/HDACi, kommer vi att ha en unik möjlighet att bedöma in vivo-effekterna av epigenetisk terapi med dag 5-provet. Dag 14 perifert blod och dag 35 märgprover kommer också att bidra till patienter vars leukemiblaster kvarstår vid dessa tidpunkter.
ca 8 veckor

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

11 juli 2017

Primärt slutförande (Faktisk)

9 juli 2020

Avslutad studie (Faktisk)

10 februari 2022

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

21 augusti 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

23 augusti 2017

Första postat (Faktisk)

28 augusti 2017

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)

16 oktober 2025

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

30 september 2025

Senast verifierad

1 maj 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • T2016-003

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

OBESLUTSAM

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Ja

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Akut myelogen leukemi

Kliniska prövningar på Decitabin

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Mali

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera